François de Guise naquit le 17 février 1519 au château de Bar, à Bar-le-Duc, dans une famille qui incarnait l'une des plus grandes puissances nobiliaires du royaume de France. Fils aîné de Claude de Lorraine, premier duc de Guise, et d'Antoinette de Bourbon, il était aussi le petit-fils du duc de Lorraine René II. Son arbre généalogique entremêlait les plus illustres lignages d'Europe, depuis les Bourbon jusqu'aux Luxembourg, faisant de lui dès sa naissance un personnage destiné aux plus hautes fonctions.
Sa mère, Antoinette de Bourbon, femme de caractère et d'une longévité remarquable, mourut en 1583 à près de quatre-vingt-neuf ans, ayant survécu à son fils. François grandit dans ce milieu aristocratique aux côtés de quatre frères cadets, Charles qui devint cardinal, Claude marquis de Mayenne, Louis également cardinal, et René baron puis marquis d'Elbeuf, ainsi que d'une sœur aînée, Marie, qui fut reine d'Écosse. Cette fratrie constitua l'une des familles les plus redoutables de la monarchie française au seizième siècle.
Compagnon d'enfance du futur Henri II, François de Guise noua très tôt des liens étroits avec la cour royale. Cette proximité avec le souverain allait déterminer toute la trajectoire de sa carrière militaire et politique. Lorsque François Ier régnait encore, le royaume de France était engagé dans des conflits répétés contre Charles Quint, l'empereur qui cumulait les titres de roi de Castille et d'Aragon, de Naples, et qui dominait les Pays-Bas tout en s'alliant périodiquement avec Henri VIII d'Angleterre.
C'est dans ce contexte de guerres quasi permanentes que François de Lorraine fit ses premières armes. En 1544, lors de la neuvième guerre d'Italie qui ravagea les États entre 1542 et 1546, il prit part au siège de Boulogne contre les forces anglaises. Au cours de cet engagement, il fut grièvement blessé au visage, une blessure qui, selon certains auteurs, lui valut le surnom de « le Balafré », marque indélébile d'un courage qui frisait la témérité.
Le 29 avril 1548, François de Guise épousa Anne d'Este, fille d'Hercule II d'Este, duc de Ferrare, de Modène et de Reggio, et de Renée de France, elle-même fille de Louis XII et d'Anne de Bretagne. Anne d'Este était également la petite-fille de Lucrèce Borgia, ce qui conférait à cette union une dimension presque romanesque. Ce mariage renforcait encore le prestige de la maison de Guise et la plaçait au cœur des réseaux dynastiques italiens.
Sous le règne d'Henri II, qui monta sur le trône en 1547, les guerres d'Italie se poursuivirent, d'abord contre Charles Quint puis, à partir de 1556, contre son fils Philippe II, roi d'Espagne et maître des Pays-Bas. François de Guise se révéla alors comme un chef militaire d'exception. Henri II le nomma gouverneur de Metz après l'annexion de cette ville stratégique. À partir du 19 octobre 1552, la cité fut assiégée par une armée impériale forte de cinquante-cinq mille hommes, un des plus grands rassemblements militaires de l'époque. Guise organisa une défense opiniâtre et brillante, contraignant finalement Charles Quint à lever le siège le 2 janvier 1553, l'un des revers les plus humiliants du règne de l'Empereur.
En 1554, il combattit à la bataille de Renty, en Artois, et en 1556-1557, il prit la tête d'une expédition ambitieuse lancée en Italie pour reprendre le royaume de Naples à Philippe II. Cette campagne italienne se solda toutefois par un échec, révélant les limites des ambitions françaises dans la péninsule. Mais c'est en 1558 que François de Guise accomplit l'exploit qui allait graver son nom dans la mémoire collective française : la reprise de Calais aux Anglais. Depuis 1347, cette place forte était aux mains de l'Angleterre et sa reconquête fut vécue comme une victoire nationale éclatante, un acte fondateur qui consacra définitivement la gloire militaire des Guise.
À la mort d'Henri II en 1559, survint une période de profond bouleversement politique. François, avec son frère le cardinal Charles de Lorraine, gouverna pratiquement la France sous le règne de François II, jeune souverain de seize ans dont l'épouse n'était autre que Marie Stuart, reine d'Écosse et nièce des Guise. Ce duo fraternel exerça une influence considérable sur les affaires du royaume, suscitant autant d'admiration que de jalousie parmi les grands du royaume. François cumula alors les titres et charges : duc d'Aumale de 1547 à 1550, duc de Guise de 1550 à 1563, marquis de Mayenne, baron puis prince de Joinville dès 1551, grand chambellan, grand veneur et grand maître de France à partir de 1559.
La mort de François II en décembre 1560 modifia profondément l'équilibre des pouvoirs. Charles IX, son successeur, n'était qu'un enfant, et Catherine de Médicis s'imposa comme régente. Dans ce contexte de fragilité monarchique, les tensions religieuses qui couvaient depuis des décennies entre catholiques et protestants atteignirent un point de rupture. Le massacre de Vassy, au mois de mars 1562, constitua l'événement déclencheur des guerres de Religion qui allaient ensanglanter la France jusqu'en 1598. Des dizaines de protestants réunis pour un culte, hommes, femmes et enfants, furent massacrés. La responsabilité de Guise dans cet épisode fit l'objet de vives controverses, mais sa position de chef catholique intransigeant ne fit aucun doute.
Commandant en chef des armées royales au cours de cette première guerre de Religion, il remporta plusieurs victoires militaires significatives, notamment à Rouen et à Dreux, affirmant une fois encore ses talents de stratège. Mais le destin ne lui laissa pas le temps de mener ses armées plus loin. Le 18 février 1563, alors qu'il faisait le siège d'Orléans, il fut victime d'une embuscade tendue par un gentilhomme protestant du nom de Jean de Poltrot de Méré, qui lui tira un coup de pistolet. François de Guise agonisa durant six jours avant de succomber à ses blessures le 24 février 1563 à Saint-Hilaire-Saint-Mesmin, dans l'actuel département du Loiret. Il n'avait pas encore quarante-quatre ans.
Sa mort laissa un vide immense dans le camp catholique et plongea la maison de Guise dans un deuil doublé d'une soif de vengeance. Son fils Henri de Guise, qui deviendra lui aussi « le Balafré », perpétua le nom et les ambitions paternelles jusqu'à son propre assassinat en 1588. François de Guise resta dans la mémoire française comme l'un des plus grands capitaines de son siècle, homme de guerre brutal et efficace, figure ambivalente d'un monde déchiré entre foi et politique.
