Patrick Galen Dempsey nasceu em Lewiston, no estado do Maine, em 13 de janeiro de 1966, e cresceu nas cidades vizinhas de Turner e Buckfield, pequenas comunidades do interior da Nova Inglaterra onde a vida transcorria em ritmo tranquilo, longe dos holofotes que viriam a iluminar sua trajetória. Filho de Amanda, secretária escolar, e William, vendedor de seguros, Dempsey tinha duas irmãs mais velhas e um meio-irmão. Na infância e adolescência, frequentou a Buckfield High School e a St. Dominic Regional High School antes de uma temporada em Houston, onde foi à Willowridge High School. Desde cedo, revelou uma habilidade incomum que chamava atenção nas feiras e competições regionais: o malabarismo. Em 1981, conquistou o segundo lugar no Campeonato Internacional da Jugglers' Association na categoria juvenil, ficando apenas atrás de Anthony Gatto, considerado o maior malabarista técnico de todos os tempos.
Aos 12 anos, Dempsey recebeu o diagnóstico de dislexia, condição que afetou sua trajetória escolar mas que ele, décadas mais tarde, descreveria como um fator que o moldou positivamente. Em entrevista a Barbara Walters, no especial do Oscar de 2008, o ator disse que a dislexia lhe deu a perspectiva de que era preciso continuar trabalhando sempre, que nunca havia desistido. Essa resiliência se tornaria uma marca de sua personalidade.
A descoberta do teatro mudou o rumo de sua vida. Um convite para audição na produção teatral de Torch Song Trilogy abriu as portas para que Dempsey se revelasse como ator: passou quatro meses em turnê com a companhia na Filadélfia e logo emendou uma nova temporada em Brighton Beach Memoirs, peça dirigida por Gene Saks, na qual desempenhou o papel principal. Seguiram-se aparições em On Golden Pond com a Maine Acting Company e uma participação num revival da peça The Subject Was Roses, em Nova York, ao lado de John Mahoney e Dana Ivey no Roundabout Theatre.
O cinema chegou cedo. Seu primeiro grande papel nas telas foi em In the Mood, com Beverly D'Angelo, baseado na história real do jovem Ellsworth Wisecarver durante a Segunda Guerra Mundial. A comédia adolescente Can't Buy Me Love, de 1987, com Amanda Peterson, foi seu primeiro grande sucesso comercial, consolidando-o como um rosto jovem promissor de Hollywood naquela geração. Em 1989, protagonizou Loverboy, com Kirstie Alley, e Happy Together, com Helen Slater, confirmando o apelo que exercia sobre o público jovem.
A década de 1990 foi de altos e baixos. Dempsey fez diversas aparições televisivas, protagonizou pilotos que não foram para o ar e buscou papéis que lhe permitissem escapar da imagem de rapaz simpático dos anos 1980. Uma passagem notável foi como Meyer Lansky no filme Mobsters, de 1991, interpretando o gângster judeu real com seriedade dramática. Na televisão, chamou atenção em episódios de Will & Grace, como namorado esportivo do personagem central, e em Once and Again, onde interpretou o irmão esquizofrênico de Lily, papel que lhe rendeu uma indicação ao Emmy em 2001 como Melhor Ator Convidado em Série Dramática. Também interpretou um jovem John F. Kennedy na minissérie televisiva de 1993 JFK: Reckless Youth.
A reviravolta chegou em 2002 com Sweet Home Alabama, comédia romântica protagonizada por Reese Witherspoon na qual Dempsey interpretou o noivo da personagem principal. O filme foi um inesperado sucesso de bilheteria, apresentando o ator a um público muito mais amplo do que qualquer de seus trabalhos anteriores. Em 2004, participou da aclamada produção da HBO Iron Jawed Angels, ao lado de Hilary Swank e Anjelica Huston, abordando o movimento sufragista americano com uma seriedade que distanciava Dempsey definitivamente da imagem de estrela do cinema juvenil.
Em 2005, estreou Grey's Anatomy na ABC, e o mundo assistiu ao nascimento de McDreamy. O papel do neurocirurgião Derek Shepherd, belo, tormentoso e emocionalmente complicado, tornou-se um fenômeno cultural. Antes de conseguir o papel, Dempsey havia feito testes para o Dr. Chase em House, mas foi na série médica de Shonda Rhimes que encontrou o personagem que definiria sua carreira televisiva. A relação entre Shepherd e Meredith Grey, vivida por Ellen Pompeo, tornou-se um dos romances mais discutidos da televisão americana por anos. Em janeiro de 2014, assinou contrato de dois anos para permanecer na série, garantindo participação nas temporadas seguintes.
Paralelamente à televisão, Dempsey manteve uma presença consistente no cinema. Dublou o personagem Kenai em Brother Bear 2, de 2006, substituindo Joaquin Phoenix. Estrelou o filme de fantasia Enchanted, de 2007, da Disney, ao lado de Amy Adams. Participou de Freedom Writers, também em 2007, reunindo-se novamente com Hilary Swank. Em 2008 protagonizou a comédia romântica Made of Honor. Em 2011 apareceu em Transformers: Dark of the Moon como Dylan Gould. Em 2016 participou de Bridget Jones's Baby, integrando elencos de produções de grande alcance popular.
Fora das câmeras, Dempsey cultiva uma paixão por automobilismo que rivalizava com a atuação. Coleciona carros esportivos e antigos, e competiu em provas profissionais relevantes, incluindo as 24 Horas de Le Mans, o Rolex 24 de Daytona e a Baja 1000. Antes das 24 Horas de Le Mans de 2013, chegou a declarar que abandonaria a atuação para se dedicar integralmente ao automobilismo se tivesse condições de fazê-lo, revelando que o cockpit de um carro de corrida lhe trazia uma satisfação tão genuína quanto qualquer papel que já havia interpretado.
