Mary Spencer nasceu em Hanworth, em 4 de dezembro de 1743, sendo a segunda filha do almirante Vere Beauclerk, primeiro Barão Vere de Hanworth, e de sua esposa Mary Chambers. Sua origem familiar era de uma nobreza que misturava sangue real com a história militar britânica, e o ambiente em que cresceu refletia esse peso de tradições aristocráticas que moldavam profundamente a vida das mulheres da época. Mary foi batizada em 31 de dezembro de 1743, na Igreja de St James Westminster, em Londres, numa cerimônia que marcava formalmente seu ingresso numa linhagem de importância considerável.
A ascendência de Mary Beauclerk era notável pelos padrões da nobreza inglesa. Seus avós paternos eram Charles Beauclerk, primeiro Duque de St Albans, filho ilegítimo do rei Carlos II de Inglaterra com sua famosa amante Nell Gwyn, e Diana de Vere, que serviu como Senhora da Câmara da rainha Carolina de Ansbach. Por via materna, sua avó Mary Berkeley era filha de Charles Berkeley, segundo Conde de Berkeley, e Elizabeth Noel. Essa tapeçaria genealógica colocava Mary Spencer numa rede de conexões que atravessava a corte real, o mundo militar e a nobreza territorial britânica de maneira abrangente.
A presença de Nell Gwyn como tataravó paterna de Mary merece uma menção especial. Nell Gwyn foi uma das figuras mais coloridas e populares da corte inglesa do século XVII, atriz e amante do rei Carlos II, admirada pela vivacidade de seu humor e pela habilidade com que navegou num ambiente hostil às mulheres de origem humilde. A família que ela fundou com o rei, legitimada pela criação do ducado de St Albans, tornou-se uma linhagem estabelecida da nobreza inglesa, e Mary Spencer herdou desse passado irregular uma filiação que a conectava diretamente ao trono sem a associação a um dos ramos legítimos da família real.
Mary teve cinco irmãos mais velhos, mas apenas um deles sobreviveu até a vida adulta: Aubrey Beauclerk, que se tornaria o quinto Duque de Beauclerk. A alta mortalidade infantil que caracterizava o período fazia da sobrevivência até a maturidade um dado que moldava de maneira significativa a estrutura familiar e as expectativas sobre cada membro. O fato de que Mary e Aubrey fossem os únicos sobreviventes de seis filhos dava a cada um deles um peso particular dentro da família, tanto do ponto de vista afetivo quanto das responsabilidades de representar a linhagem.
Aos 18 anos, em 2 de outubro de 1762, Mary Beauclerk casou-se com Charles Spencer, Lorde Spencer, que então tinha 22 anos. A cerimônia ocorreu em Hanworth, a cidade natal de Mary. Charles Spencer era filho de Charles Spencer, terceiro Duque de Marlborough, e de Elizabeth Trevor, o que tornava o casamento uma união entre duas famílias de grande proeminência dentro da aristocracia britânica. A partir do matrimônio, Mary passou a ser chamada de Senhora Charles Spencer, adotando a identidade social que definia o lugar das mulheres casadas naquele sistema de nomenclatura nobiliárquica.
O casal teve três filhos: Robert, John e o poeta William Robert Spencer. William Robert, nascido em 9 de janeiro de 1769 e falecido em 23 de outubro de 1834, tornaria-se conhecido por sua perspicácia e pelo seu talento literário, sendo descrito por contemporâneos como um poeta de espírito agudo. Casou-se com a condessa Susan de Jenison-Walworth e com ela teve cinco filhos. Robert, o primogênito, casou-se com Henrietta Fawkener mas não deixou descendentes. John, o filho do meio, casou-se com a prima Elizabeth Spencer, filha do quarto Duque de Marlborough, e teve quatro filhos, mantendo viva a linhagem familiar.
Mary Spencer faleceu em 13 de janeiro de 1812, aos 68 anos. O local exato de seu enterro não chegou a ser registrado de forma que sobrevivesse ao tempo, um detalhe que sublinha como tantas vidas de mulheres da nobreza do período, por mais significativas que fossem em seus contextos familiares e sociais, permaneceram parcialmente apagadas do registro histórico. Seu marido Charles não voltou a casar-se após a morte dela e sobreviveu por mais oito anos, falecendo em 1820. A linhagem que Mary ajudou a construir permaneceu viva através de seus filhos e netos, carregando adiante uma genealogia que tinha raízes na realeza e nas histórias mais inesperadas da corte inglesa.
