A conquista portuguesa de Goa ocorreu em 1510 por iniciativa do governador da Índia Afonso de Albuquerque. Goa não constava entre as cidades que Albuquerque havia sido instruído a conquistar pelo rei D. Manuel, que se resumiam a Ormuz, Ádem e Malaca.
A 4 de novembro de 1509, Afonso de Albuquerque sucedeu a D. Francisco de Almeida como Governador do Estado Português da Índia.
Ao contrário de D. Francisco, Albuquerque percebeu que os portugueses poderiam ter um papel mais proactivo no sentido de quebrar a supremacia muçulmana no comércio do Oceano Índico. O seu plano passava por tomar sob seu controlo três pontos estratégicos – Adém, Hormuz e Malaca. Albuquerque compreendeu também a necessidade de estabelecer uma base de operações em terras controladas directamente pela coroa portuguesa e não só em território de aliados como Cochim e Cananor, que permitiam que os portugueses tivessem fortalezas nas suas terras e ali comerciassem em troca de alianças militares.
Pouco após um ataque a Calecute em janeiro de 1510, Albuquerque encontrava-se em Cochim com as suas tropas a organizar um ataque ao Mar Vermelho, de onde lhe chegara informações que os mamelucos do Egipto estavam a aprestar uma nova frota para enviar contra os portugueses na Índia.
Compunha a frota portuguesa 23 navios, 1.200 soldados portugueses, 400 marinheiros portugueses, 220 auxiliares malabares de Cochim e 3.000 "escravos de peleja". A expedição partiu para o Mar Vermelho no final de janeiro de 1510; a 6 de fevereiro ancoraram em Cananor, e a 13 avistaram o célebre Monte de Eli.
Junto daquele promontório, Albuquerque reuniu os seus capitães em conselho na sua nau capitânia, a Flor do Mar, e lhes revelou o objectivo da expedição: tinha ordens do rei D. Manuel para conquistar Hormuz, mas visto que estavam os mamelucos a preparar uma frota no Suez, propôs-lhes desviar do itinerário original e destruí-la antes que estivesse pronta.
Dali, a armada levantou âncora e largou-a depois na cidade de Onor, na costa da Índia, onde Albuquerque foi procurado por um conhecido dos portugueses: o poderoso corsário hindu, Timoja. Timoja avisou o governador que seria perigoso partir para o Mar Vermelho, pois o sultão de Bijapur Yusuf Adil Khan havia recolhido na cidade vizinha de Goa alguns sobreviventes mamelucos derrotados na Batalha de Diu, e reequipava-os ali com armas e novos navios com que atacassem os portugueses, provavelmente em retaliação pela destruição da cidade de Dabul pelo vice-rei Dom Francisco de Almeida no ano anterior. A cidade, no entanto encontrava-se mal vigiada e defendida, pois Yusuf havia morrido recentemente e seu herdeiro Ismail Adil Shah era jovem e inexperiente. Sabedor do descontentamento entre os hindus de Goa para com os governantes muçulmanos de Bijapur que os governavam desde 1496, Timoja propôs a Albuquerque que conquistasse a cidade com o seu apoio. Parece que proposta de Timoja não foi totalmente inesperada, pois o governador já antes havia recebido em Cochim enviados do corsário solicitando um encontro.
Tendo-se reunido uma vez mais com os seus capitães em conselho, Albuquerque convenceu-os de que era crucial que atacassem Goa.
A 16 de fevereiro, a armada portuguesa deu entrada nas águas profundas do rio Mandovi. Apoiados por 2.000 homens de Timoja, os portugueses desembarcaram em Pangim um corpo de tropas comandadas por Dom António de Noronha e assaltaram o forte que ali se encontrava, defendido por 400 mercenários comandados por um oficial turco de nome Yusuf Gurgij. Os portugueses tomaram o forte de assalto e capturaram várias peças de artilharia de ferro tendo Yusuf conseguido fugir ferido para a cidade. Em Pangim, Albuquerque recebeu emissários das figuras mais importantes de Goa, e propôs-lhes liberdade religiosa e impostos mais baixos caso aceitassem a soberania portuguesa. Os goeses declararam o seu total apoio aos portugueses e Albuquerque tomou posse de Goa em 17 de fevereiro de 1510, sem resistência.
Albuquerque proibiu os seus soldados de molestarem os residentes, sob pena de morte.
Na cidade, os portugueses encontraram mais de 100 cavalos pertencentes ao governante de Bijapur, 25 elefantes, e navios de guerra em construção, corroborando as informações de Timoja. Como recompensa, foi nomeado tanadar-mor (principal magistrado, representante e cobrador de impostos) dos hindus de Goa. Os muçulmanos também foram autorizados a viver segundo as suas leis sob um magistrado próprio.
Albuquerque começou a organizar as defesas da cidade, dado que esperava a qualquer momento um contra-ataque por parte do Sultão de Bijapur. As muralhas da cidade foram reparadas, o fosso foi ampliado e enchido com água e foram construídos depósitos de armas e mantimentos. Os navios foram acabados e postos ao serviço dos portugueses, e os cinco vaus da ilha – Banastarim, Naroá, Agaçaim, Passo Seco e Daugim – guarnecidos por tropas portuguesas e auxiliares indianos, apoiados por várias peças de artilharia.
Albuquerque enviou também frei Luiz do Salvador à frente de uma embaixada à corte do vizinho reino hindu de Bisnaga , na esperança de firmar um tratado de aliança contra Bijapur.
Sem que Albuquerque o soubesse, o Hidalcão acabara de assinar com uma trégua com Bisnaga e podia por isso desviar um grande numero de tropas para reconquistar a cidade. Para tal, ele enviou um general turco, Pulatecão à cabeça de 40.000 guerreiros, que incluíam muitos mercenários persas e turcos, e que desbarataram as tropas de Timoja em terra firme. O Hidalcão ergueu a sua tenda real diante do vau de Banastarim, à espera que a monção prendesse os portugueses na cidade antes de dar a ordem para atacar a ilha.
Albuquerque foi avisado deste plano por João Machado, um renegado português que era agora um capitão prestigiado sob as ordens do Hidalcão, embora permanecesse cristão. Fora enviado a convencer os seus compatriotas a deporem as armas ou abandonarem a cidade. Confiante, Albuquerque rejeitou as propostas de Machado:Dizei a Hidalcão que os portugueses nunca perderam o que huma vez ganharam, que o bom concerto que com elle farei é que elle me dê todalas terras de Goa, e por isso com ele assentarei amizade.
Machado informou também Albuquerque que os muçulmanos residentes na cidade mantinham o Hidalcão ao corrente dos números e movimentos portugueses.
Com a chegada da monção porém, a situação portuguesa tornou-se crítica: o clima tropical dizimou uma grande quantidade de vidas portuguesas, os alimentos deterioravam-se e os portugueses estavam demasiado esticados para conter o exército muçulmano. Assim, Pulatecão lançou um grande ataque anfíbio em 11 de maio, através do vau de Banastarim na maré baixa a meio a uma forte tempestade, desbaratando rapidamente o pequeno número de tropas portuguesas que ali se encontravam. Uma revolta muçulmana eclodiu então nos arredores de Goa, em desrespeito do acordo que haviam firmado com Albuquerque, de que este não se olvidaria; os portugueses recuaram rapidamente para dentro da cidade, com a ajuda dos seus aliados hindus.
No dia seguinte, Pulatecão ordenou um ataque contra a cidade, mas foi rechaçado. Só então soube Albuquerque, por frei Luiz, da trégua entre Bijapur e Bisnaga, e por isto passou o resto de maio a preparar a retirada das suas tropas da cidade. Albuquerque recusou-se a incendiar a cidade, pois isso anunciaria a sua retirada aos sitiantes e ordenou que uma grande quantidade de especiarias e cobre fosse espalhada pelas ruas para retardar o avanço do inimigo. Antes de partir, deu ordem a Timoja para que os seus homens executassem os cativos muçulmanos, que aqueles fizeram, segundo consta, de bom grado.