1516 (MDXVI, na numeração romana) foi um ano bissexto do século XVI do Calendário Juliano, da Era de Cristo, e as suas letras dominicais foram F e E (52 semanas), teve início a uma terça-feira e terminou a uma quarta-feira.
Fevereiro - Descoberta do Uruguai pelo navegador espanhol Juan Díaz de Solís.
20 de Fevereiro - Nomeação do corregedor Diogo Taveira numa alçada à ilha da Madeira.
Março - Com a morte de Fernando II de Aragão, seu neto Carlos de Ghent se torna rei da Espanha como Carlos I.
23 de Abril - Promulgação da Reinheitsgebot, a Lei da Pureza da Cerveja alemã.
18 de Outubro - Sagração da Sé do Funchal com a celebração de ordens e crismas pelo bispo D. João Lobo.
Ataque de piratas muçulmanos à ilha de Santa Maria, Açores.
Ludovico Ariosto - Orlando Furioso.
1 de Janeiro - Margarida Leijonhufvud, esposa do rei Gustavo I da Suécia (m. 1551).
18 de Fevereiro - Maria I, Rainha de Inglaterra, 1° rainha reinante do país.
Manco Inca Yupanqui, rei inca.
23 de janeiro - Fernando II de Aragão (b. 1452).
9 de agosto - Hieronymus Bosch, pintor e gravador holandês (n. 1450).
13 de dezembro - Johannes Trithemius, acadêmico e criptógrafo.