Le siège de Thessalonique entre 1422 et 1430 se termine par la victoire de l'Empire ottoman du sultan Mourad II qui prend possession de la cité byzantine. Initialement, le sultan voulait prendre la ville pour punir la dynastie des Paléologue régnant sur l'empire Byzantin après que celle-ci eut tenté d'inciter à une rébellion dans les rangs ottomans. En 1423, épuisé par le siège et par les offensives ottomanes sur sa frontière orientale, l'Empire byzantin cède la cité en ruine à la république de Venise, qui assume le « fardeau » de la défense de la ville.
Tout au long du XIVe siècle, l'Empire ottoman émerge comme une puissance incontournable en Anatolie. Il domine rapidement le Nord-Ouest l'Anatolie et s'empare de Gallipoli en 1354, tête de pont dans les Balkans. Les puissances chrétiennes de la région, en particulier l'Empire byzantin, sont divisées et trop faibles pour résister. En 1369, Andrinople est prise, puis Thessalonique en 1387, après quatre ans de siège, de même que la cité de Christopolis et de Chrysopolis.
Dans un premier temps, ces cités parviennent à maintenir une certaine autonomie, en échange du paiement d'un tribut, le Haraç. Après la mort de l'empereur Jean V Paléologue en 1391, Manuel, gouverneur de Thessalonique, s'enfuit et se rend à Constantinople pour être couronné empereur, sans recevoir l'accord du sultan Bayezid Ier. Celui-ci réagit et envahit les derniers territoires byzantins, avant de détruire Chrysopolis et de recevoir de nouveau la soumission de Thessalonique, peut-être après une brève résistance. En dépit de cet expansionnisme turc, la population chrétienne de la ville préserve ses propriétés et ses institutions.
Thessalonique reste turque jusqu'en 1403 et la signature du traité de Gallipoli entre Manuel II et Suleyman Bey. Celui-ci est l'un des fils de Bayezid, qui vient d'être vaincu par Tamerlan à la bataille d'Ankara. L'Empire ottoman est alors divisé entre Suleyman et ses frères qui se disputent la succession. Suleyman, qui domine la partie européenne de l'Empire, accepte d'importantes concessions, dont la cession de Thessalonique et de sa région, en échange du soutien de Manuel II. Néanmoins, la restauration byzantine est fragile. Les relations entre Thessalonique et Constantinople sont tendues car l'aristocratie thessalonicienne est jalouse de ses privilèges et de son autonomie. C'est là un trait commun à de nombreuses régions des derniers temps de l'Empire byzantin, fragilisé par la tendance à la sécession de ses dernières provinces. A Thessalonique, ce mouvement remonte à la révolte des Zélotes, au milieu du XIVe siècle et s'est poursuivi à l'époque du gouvernorat de Manuel, de 1382 à 1387. Après 1403, Jean VII Paléologue, le neveu de Manuel II, gouverne la région de Thessalonique. Quand il meurt en 1407, c'est le despote Andronic Paléologue, troisième fils de Manuel, qui prend la suite, supervisé par Démétrios Léontarès jusqu'en 1415. Au cours de ces années, la paix règne dans la ville car les Turcs sont encore embourbés dans une longue guerre civile. Néanmoins, deux prétendants turcs, Musa Çelebi en 1412 et Mustafa Çelebi en 1416, tentent de s'y attaquer. Une fois les troubles terminés au sein de l'Empire ottoman, la pression croît peu à peu sur Thessalonique, divisée sur la posture à adopter. Certaines factions sont prêtes à résister, y compris avec l'aide des Latins (les chrétiens catholiques d'Europe de l'Ouest), tandis que d'autres sont d'avis d'accepter la domination ottomane.
Première attaque ottomane et cession de la ville à Venise : Mehmed Ier, sorti victorieux de la guerre civile, maintient de bonnes relations avec les Byzantins, qui l'ont soutenu. Néanmoins, quand il meurt en 1421, il laisse la place à Mourad II, qui s'est imposé dans la succession face à Mustafa Çelebi. Or, ce dernier a reçu le soutien de Jean VIII Paléologue, l'héritier du dirigeant de facto de l'Empire byzantin, alors que Manuel II décline de plus en plus. Mourad II dirige donc immédiatement son attention contre l'Empire byzantin, qu'il perçoit comme un fauteur de troubles potentiel. Entre le 10 juin et le 6 septembre 1422, il met le siège devant Constantinople, sans réussite. Dans le même temps, Bourak Bey, le fils d'Evrenos (en), assiège Thessalonique et ravage ses alentours.
Selon l'évêque de la ville, Syméon, lui et le despote Andronic envoient de multiples appels à l'aide à Constantinople mais les autorités impériales n'ont pas les moyens de faire quoi que ce soit. Seul un officier aurait été envoyé dans la ville, sans homme ou ressource supplémentaire. Il essaie de mettre en place un financement par les habitants de la ville pour assurer la défense de la cité mais l'opposition est trop forte, particulièrement de la part de l'aristocratie. Pour autant, l'ensemble des habitants est globalement hostile à cette idée, notamment quand ils apprennent que les Ottomans ont proposé un règlement pacifique en échange du départ d'Andronic.
Rapidement, une autre solution émerge. Des aristocrates cherchent l'assistance de la République de Venise, sans même consulter Constantinople. Au cours du printemps 1423, ils passent par l'intermédiaire de la colonie vénitienne du Nègrepont et Venise est stupéfaite des conditions proposées, peu contraignantes. Les seules requêtes d'Andronic sont de préserver les biens et les privilèges des habitants de la cité, leur droit au commerce et à la circulation, le statut de l'église orthodoxe et de promettre de tout mettre en œuvre pour défendre la ville contre les Ottomans. Selon le Pseudo-Sphrantzès, un faussaire du XVIe siècle, Andronic aurait vendu Thessalonique pour 50 000 ducats mais cette idée est aujourd'hui rejetée.
Quand l'offre arrive à Venise, Francesco Foscari vient d'être élu doge le 15 avril 1423. Il prône une posture plus agressive contre l'expansionnisme ottoman, ce en quoi il s'oppose à la majorité du Grand Conseil de Venise, plus prudent car craignant les répercussions commerciales d'une hostilité trop affirmée envers les Turcs. Depuis la quatrième Croisade, les Vénitiens ont acquis toute une série d'avant-postes, de forteresses et d'îles sur les anciennes terres de l'Empire byzantin déclinant, qui sont autant de points d'appui à leur réseau commercial en Orient. Thessalonique fait partie des cibles potentielles, surtout devant l'incapacité des Byzantins à la tenir. En 1419, un consul vénitien est nommé dans la ville et c'est un Grec qui occupe la fonction, d'abord George Philomati qui meurt en 1422 puis son frère Démétrios.
Le 7 juillet, l'offre d'Andronic est acceptée lors d'une session du Grand Conseil. Des messages sont envoyés aux colonies vénitiennes de la mer Égée (Nègrepont, Nauplie, Tinos et Mykonos, ainsi que le duché de Naxos, vassal de la Sérénissime). Elles doivent préparer des navires pour prendre possession de la ville, tandis que le baile (représentant) à Constantinople doit s'assurer de l'accord de l'empereur. Une semaine plus tard, Santo Venier et Niccolo Giorgio sont nommés proveditori (envoyés plénipotentiaires) pour prendre le contrôle de Thessalonique si le despote Andronic y consent toujours. Ils doivent aussi en assurer la défense par le recrutement de mercenaires. Giorgio doit ensuite se rendre auprès du sultan pour l'informer de l'acquisition de Thessalonique par Venise, en la justifiant pour empêcher toute autre puissance chrétienne de s'en emparer. Enfin, ils ont pour mission de négocier la paix entre le sultan et la République ainsi qu'entre le sultan et l'empereur Manuel. Ce dernier donne son accord à la cession de la ville et le 14 septembre 1423, six galères vénitiennes et une galère byzantine entrent dans le port de Thessalonique. Les Vénitiens y sont chaleureusement accueillis par la population, qui voient en eux de potentiels sauveurs contre les 5 000 Ottomans alors devant la cité, mais aussi l'assurance de vivres devenus rares.
Pour autant, une part significative de la population souhaite toujours un arrangement avec les Ottomans. Selon le métropolite Syméon, certains fuient la ville et certains aristocrates tentent de s'opposer aux Vénitiens. L'historien byzantin Doukas rapporte que ceux-ci doivent emprisonner quatre notables, menés par un certain Platyskalitès, pour collaboration avec les Ottomans. D'abord exilés en Crète, ils sont ensuite envoyés à Venise et à Padoue et seuls deux survivent jusqu'à leur libération en 1430. Le Codex Morosini, une source vénitienne, mentionne une conspiration, qualifiée de calomnieuse par Donald MacGillivray Nicol, qui aurait impliqué le despote Andronic dans une tentative de cession de la ville aux Turcs. Le projet aurait été découvert en novembre 1423 et Andronic ainsi que ses partisans sont exilés.