Le projet Manhattan est le projet de recherche du gouvernement américain dont l'objectif était de produire une bombe atomique au cours de la Seconde Guerre mondiale. Il fut progressivement mené de manière conjointe avec les gouvernements britannique et canadien. De 1942 à 1946, il fut dirigé par le major général Leslie Richard Groves du corps du génie de l'armée des États-Unis. Sa composante militaire fut appelée « Manhattan District » et le terme « Manhattan » remplaça graduellement le nom de code officiel, Development of Substitute Materials, pour désigner l'ensemble du projet. Au cours de son développement, le projet absorba son équivalent britannique, Tube Alloys, à la suite de l'accord de Québec en août 1943.
Ordonné par le président Franklin D. Roosevelt à la suite de la réception de la lettre Einstein-Szilárd, le projet Manhattan commença modestement en 1939 mais il finit par employer plus de 130 000 personnes et coûta près de deux milliards de dollars américains en 1945, soit 1 % du PIB américain cette année-là. Plus de 90 % des frais furent consacrés à la construction des usines et à la production des matériaux fissiles et moins de 10 % au développement et à la fabrication des armes comportant les matières explosives. Les travaux de recherche et de production se déroulèrent sur plus de trente sites, certains étant secrets, aux États-Unis, au Royaume-Uni et au Canada. À la suite de ceux-ci, deux modèles d'armes furent développés durant la guerre. Dans le premier modèle, dit de type canon, un bloc d'uranium était projeté sur un autre pour déclencher une réaction en chaîne. Les blocs étaient composés d'uranium 235, un isotope comptant pour 0,7 % de l'uranium naturel. Comme il était chimiquement similaire à l'isotope le plus abondant, l'uranium 238, et avait presque la même masse, la séparation des deux isotopes fut difficile. Trois méthodes furent employées pour enrichir l'uranium : la séparation électromagnétique, la diffusion gazeuse et la diffusion thermique. L'essentiel de ces opérations fut réalisé au laboratoire national d'Oak Ridge dans le Tennessee.
En parallèle des travaux sur l'uranium, des recherches furent menées pour produire du plutonium. Des réacteurs furent construits au laboratoire national de Hanford dans l'État de Washington pour irradier l'uranium et le transmuter en plutonium. Ce dernier était ensuite séparé chimiquement de l'uranium. Le principe du canon employé pour le premier modèle d'arme ne pouvait pas être utilisé avec le plutonium et un modèle plus complexe fut développé dans lequel la réaction en chaîne était déclenchée par l'implosion du cœur de l'arme. Les travaux de conception et de fabrication des composants furent menés au laboratoire national de Los Alamos dans le Nouveau-Mexique. L'arme au plutonium fut testée pour la première fois lors de l'essai Trinity réalisé le 16 juillet 1945 à Alamogordo au Nouveau-Mexique. Les bombes Little Boy à l'uranium et Fat Man au plutonium furent respectivement utilisées lors des bombardements atomiques d'Hiroshima et de Nagasaki.
Le projet Manhattan était étroitement contrôlé et hautement secret mais des espions soviétiques parvinrent à s'infiltrer dans le programme. Il fut également chargé de rassembler des informations sur les recherches atomiques allemandes et, dans le cadre de l'opération Alsos, des personnels du projet Manhattan servirent en Europe, parfois derrière les lignes ennemies, pour rassembler des matériels de recherche et des scientifiques allemands. Dans l'immédiat après-guerre, le projet réalisa des essais sur l'atoll de Bikini dans le cadre de l'opération Crossroads, développa de nouvelles armes, promut le réseau des laboratoires nationaux du département de l'Énergie des États-Unis, soutint la recherche médicale dans le domaine de la radiologie et posa les bases de la propulsion nucléaire navale. Il conserva le contrôle de la recherche et de la production des armes nucléaires américaines jusqu'à la formation de la Commission de l'énergie atomique des États-Unis en janvier 1947.
En août 1939, les physiciens Leó Szilárd et Eugene Wigner rédigèrent la lettre Einstein-Szilárd adressée au président américain Franklin Delano Roosevelt pour l'avertir que des travaux scientifiques récents permettaient d'envisager la réalisation de « bombes d'un nouveau type et extrêmement puissantes » en déclenchant une réaction en chaîne avec de grandes quantités d'uranium. Certains indices laissaient penser que l'Allemagne pouvait être parvenue aux mêmes conclusions. Les rédacteurs de la lettre suggéraient que les États-Unis acquissent des stocks de minerai d'uranium dans le but d'accélérer les travaux de recherche sur la réaction en chaîne menés jusque-là, entre autres par Enrico Fermi. Pour lui donner plus de poids, la lettre avait été finalisée et signée par Albert Einstein. Roosevelt demanda à Lyman James Briggs du National Institute of Standards and Technology de diriger un comité consultatif pour l'uranium chargé d'étudier les questions soulevées par la lettre. Briggs organisa une réunion le 21 octobre 1939 à laquelle participèrent Szilárd, Wigner et le physicien Edward Teller. En novembre, le comité informa Roosevelt que l'uranium « pourrait être la source possible de bombes avec une puissance de destruction largement supérieure à tout ce que nous connaissons ». Briggs propose alors que le National Defense Research Committee (NDRC, « Commission nationale de recherche pour la défense ») dépense 167 000 $ dans des recherches sur l'uranium, en particulier sur l'uranium 235 et sur le plutonium (découvert en 1940). Le 28 juin 1941, Roosevelt signa l'ordre exécutif 8807 créant l'Office of Scientific Research and Development (OSRD, « Bureau de recherches et de développement scientifiques ») avec Vannevar Bush à sa tête. Le bureau était autorisé à mener des projets d'ingénierie de grande taille en plus de ses travaux de recherches. Le comité du NDRC sur l'uranium devint le comité S-1 de l'uranium de l'OSRD mais le terme « uranium » fut rapidement supprimé pour des raisons de sécurité.
En Grande-Bretagne, Otto Frisch et Rudolf Peierls de l'université de Birmingham avaient réalisé une grande avancée en déterminant la masse critique de l'uranium 235 en juin 1939. Leurs calculs indiquaient qu'elle se trouvait dans un ordre de grandeur de 10 kg, ce qui était suffisamment léger pour réaliser une bombe pouvant être transportée par un bombardier de l'époque. Leur mémorandum de mars 1940 fut le point de départ du projet de recherche nucléaire britannique et de sa commission MAUD qui recommanda à l'unanimité la poursuite du développement d'une bombe atomique. L'un de ses membres, le physicien australien Marcus Oliphant, fut envoyé en mission aux États-Unis à la fin du mois d'août 1941 dans le but de connaître l'état de la recherche. Il découvrit que les informations concernant la faisabilité d'une bombe atomique, pourtant transmises au gouvernement américain en octobre 1940, n'étaient pas parvenues jusqu'aux physiciens américains les plus importants. Briggs avait reçu le rapport, mais n'avait transmis aucune information aux autres membres du comité, ne croyant qu'aux possibilités d'utilisation civile de l'uranium. Oliphant rencontra le comité S-1 et visita le laboratoire de Berkeley où il exposa les découvertes des scientifiques anglais à Ernest Orlando Lawrence. Très impressionné, ce dernier commença immédiatement à mener ses propres recherches sur l'uranium. Oliphant en parla ensuite au chimiste James Bryant Conant, au physicien Arthur Compton et au physicien George Braxton Pegram. Ces scientifiques américains étaient à présent conscients du potentiel de la bombe atomique.
Le 9 octobre 1941, au cours d'une réunion à laquelle participaient Vannevar Bush, le vice-président Henry Wallace et le président Roosevelt, ce dernier approuva le lancement du programme atomique. Pour le contrôler, il créa un comité stratégique composé de lui-même — même s'il n'assista à aucune réunion —, de Wallace, de Bush, de Conant, du secrétaire à la Guerre Henry Lewis Stimson et du chef d'état-major de l'armée, le général George Marshall. Roosevelt confia le projet à l'armée de terre plutôt qu'à la marine car la première avait une plus grande expérience dans la gestion de programmes importants. Il donna également son accord pour que les efforts de recherche soient coordonnés avec ceux des Britanniques et, le 11 octobre, il envoya un message au premier ministre Winston Churchill, suggérant qu'ils s'informent mutuellement des questions atomiques.