La phénylcétonurie est une des maladies génétiques les plus fréquentes touchant le métabolisme, liée à un déficit en phénylalanine-hydroxylase, entraînant l’accumulation de phénylalanine dans le sang et le cerveau. La phénylcétonurie est une maladie « traitable » et lorsque le régime pauvre en phénylalanine est conduit de manière optimale, il peut permettre un développement intellectuel normal.
En France, le dépistage néonatal systématique réalisé à 3 jours de vie permet la mise en place d’un traitement précoce qui consiste à normaliser les taux de phénylalanine essentiellement grâce à un régime alimentaire pauvre en protéines. Un traitement médicamenteux peut parfois être associé.
En l’absence de traitement approprié, elle est responsable d’une déficience intellectuelle progressive pouvant revêtir une forme sévère.
Il existe une ligne directrice européenne et un protocole de soins en France.
La phénylcétonurie a été découverte par le médecin norvégien Ivar Asbjørn Følling, en 1934, lorsqu'il a observé que l'hyperphénylalaninémie (HPA) était associée à un retard mental – en Norvège, cette maladie est appelée maladie de Følling. Après avoir analysé l'urine d'un frère et d'une sœur handicapés mentaux, Følling demanda à un grand nombre de médecins près d'Oslo de tester l'urine d'autres patients handicapés mentaux. Il retrouva dans ces échantillons une même substance qu'il ne pu analyser que de façon rudimentaire. Ses premiers tests chimiques lui permirent d'identifier la présence de benzène dans cette substance. Des essais supplémentaires montrèrent que le point de fusion était le même que celui de l'acide phénylpyruvique, prouvant ainsi que ce composé était celui que Følling avait retrouvé dans l'urine de ses patients.
C'est en 1953 que Horst Bickel propose un traitement par régime alimentaire. Robert Guthrie créé son test permettant le dépistage de masse chez le nouveau-né en 1963.
Dans les cellules du foie, une enzyme, la PAH (phénylalanine-hydroxylase), permet de transformer un excès de phénylalanine en tyrosine (autre acide aminé). Chez les individus phénylcétonuriques, le gène responsable de la PAH est défectueux. C'est un trait héréditaire autosome récessif.
Chez les phénylcétonuriques, la transformation de la phénylalanine ne peut se produire et la phénylalanine s'accumule alors dans le sang alors que le taux de tyrosine est abaissé. L'excès de phénylalanine dans le sang, ou hyperphénylalaninémie est toxique pour le système nerveux, et perturbe le développement du cerveau de l'enfant, entraînant un retard mental. L'abaissement des taux de tyrosine entraîne un abaissement de la production de mélanine, ce qui fait que les enfants atteints ont tendance à avoir des cheveux, un teint et des yeux pâles. L'excès de phénylalanine est converti en phénylcétones (en particulier l'acide phénylpyruvique) qui seront excrétés dans l'urine, d'où le nom de la maladie. La sueur et l'urine de l'enfant atteint ont alors une odeur typique due à la présence de cétones.
Le gène détenant l'information sur la fabrication de la PAH présente dans l'espèce humaine plusieurs allèles. Il est localisé sur le chromosome 12 en 12q23.2. Plus de 500 mutations ont été identifiées sur le gène, représentant autant d'allèles différents, codant une enzyme plus ou moins fonctionnelle, entraînant ainsi une maladie plus ou moins grave. Le type prédominant de mutation dépend de la localisation géographique.
La phénylalanine, en excès, pénètre dans le cerveau, provoquant des anomalies de la substance blanche à type d'atteinte de la myéline, ce qui pourrait provoquer des troubles neuropsychologiques. Elle pourrait, de même, diminuer la synthèse de certaines protéines cérébrales.
Sa prévalence est comprise entre un cas pour 3 000 et un cas pour 30 000. La Turquie fait partie des pays ayant un taux élevé. La maladie semble être, au contraire, exceptionnelle en Finlande ou en Thaïlande.
Le problème est aisément détectable dans les jours qui suivent la naissance grâce au prélèvement d'un petit échantillon de sang : le test de Guthrie du nom de Robert Guthrie, le médecin qui mit ce test au point en 1963. Pour cela, le dépistage de la phénylcétonurie est pratiqué en routine dans la plupart des pays industrialisés (combiné en général avec l'examen de la fonction thyroïdienne et d'autres maladies métaboliques).
Jusqu'au début des années 1970, le diagnostic se faisait par la constatation de certains symptômes et la présence dans l'urine de produits alternatifs du métabolisme. Aujourd'hui, la recherche de la présence d'une phénylcétonurie constitue l'exemple type d'un dépistage raisonnable, c'est-à-dire d'un examen de dépistage pour reconnaître de façon précoce une maladie. Le test de Guthrie est ainsi un examen simple, sans complication, bon marché et rapide, qui conduit à diagnostiquer de façon certaine et à temps une maladie grave mais pour laquelle il existe une stratégie de traitement appropriée et bien nette. L'enjeu essentiel de ce test est que tous les nouveau-nés y soient soumis dès les premiers jours de vie. Par exemple, ce test pratiqué en Autriche depuis 1966 permet de diagnostiquer et traiter chaque année 8 à 10 nouveaux cas. En Allemagne et en France, le test néonatal du buvard, qui n'intégrait à l'origine que le test de Guthrie, a été depuis étendu via la spectrométrie de masse en tandem qui permet d'élargir le dépistage des nouveau-nés à d'autres désordres du métabolisme des acides aminés ainsi qu'à différentes autres maladies congénitales et curables.
Après avoir constaté le résultat par le dépistage, on procède encore à une définition par chromatographie sur colonne de la concentration de phénylalanine pour confirmation. Avant de commencer un régime, il faut d'abord un test de charge de tétrahydrobioptérine, un contrôle dans l'urine de la bioptérine et de la néopterine ainsi qu'une définition de l'activité de l'enzyme dihydroptéridinereductase (DHPR) dans les globules rouges (érythrocytes) pour exclure une phénylcétonurie atypique, puisque celle-ci réclame une autre thérapie.
Un diagnostic prénatal qui consiste en un examen du liquide amniotique (amniocentèse) permet dès la grossesse de constater chez des mères présentant une phénylcétonurie si l'enfant à naître est lui-même porteur de ce défaut du métabolisme. Puisque la maladie se transmet de façon récessive, un père sain peut être porteur de cette mutation génétique. En pareil cas, il y aurait pour l'enfant, au cas où la mère serait atteinte, un risque de 50 % de contracter la maladie.
Il existe d'autres causes, plus rares, de l'hyperphénylalaninémie. La PAH est normale, mais son cofacteur, la tétrahydrobioptérine (BH4) n'est pas synthétisé par le patient. Cette variante est détectée par un test en charge de BH4 permettant la normalisation totale ou partielle du taux de phénylalanine
La gravité de la phénylcétonurie augmente avec le taux de phénylalanine sanguine. Elle peut être également stratifiée suivant la dose de phénylalanine tolérée dans le régime alimentaire.
Il existe des recommandations de niveau européen (2017) et français (2018)