La guerre de la Ligue de Cambrai, également connue entre autres sous les noms de guerre de la Sainte Ligue et quatrième guerre d'Italie, est un conflit majeur des guerres d'Italie. Les principaux protagonistes de cette guerre, qui dure de 1508 à 1516, sont la France, les États pontificaux et la république de Venise. Au cours du conflit, ils sont rejoints par pratiquement toutes les puissances d'importance de l'Europe occidentale, parmi lesquelles l'Espagne, le Saint-Empire romain germanique, le royaume d'Angleterre, le royaume d'Écosse, le duché de Milan, Florence, le duché de Ferrare et les Suisses.
Afin de mettre un frein à l'influence vénitienne en Italie septentrionale, le pape Jules II rassemble la ligue de Cambrai, une alliance anti-vénitienne l'unissant au roi de France, Louis XII, à l'empereur du Saint-Empire Maximilien Ier et au roi d'Espagne Ferdinand II. Malgré le succès initial de cette Ligue, des désaccords entre le pape et le roi de France provoquent la rupture en 1510 ; Jules II s'allie alors avec Venise contre la France.
En fin de compte, cette alliance entre Venise et le pape grandit pour devenir la Sainte Ligue, qui repousse les Français hors d'Italie en 1512. Cependant, des désaccords sur le partage du butin amènent Venise à rompre avec le pape et à s'allier avec les Français. Les troupes franco-vénitiennes, sous le commandement de François Ier, successeur de Louis XII, regagnent les territoires perdus grâce à leur victoire à Marignan en 1515. Les traités de Noyon et de Bruxelles, qui mettent un terme au conflit l'année suivante, rétablissent plus ou moins les frontières de 1508.
Au lendemain de la première guerre d'Italie, le pape Alexandre VI a pu renforcer l'autorité papale en Italie centrale par l'annexion de la Romagne. César Borgia, alors gonfalonnier des armées du pape, chasse la famille des Bentivoglio de Bologne, qu'ils avaient érigée en fief, et s'engage dans la création d'un État sous le contrôle des Borgia lorsque Alexandre VI meurt le 18 août 1503. Même si Borgia peut récupérer à son profit les restes du trésor pontifical, il est incapable de s'établir durablement à Rome, les armées françaises et espagnoles convergeant vers la ville afin d'essayer de faire pression sur le conclave. Avec l'élection de Pie III (qui meurt quelques semaines plus tard et est remplacé par Jules II), Borgia perd tous ses titres et est relégué au commandement d'une compagnie d'hommes d'armes. Sentant l'affaiblissement de l'autorité de Borgia, les seigneurs déchus de la Romagne proposent leur soumission à la République de Venise en échange d'une aide pour reprendre leurs domaines. Le Sénat de Venise accepte leur offre, et fin 1503, un certain nombre de villes, dont Rimini et Faenza, sont prises.
Jules II, après avoir repris le contrôle des armées pontificales par l'arrestation et l'emprisonnement de Borgia, entreprend de rétablir l'autorité papale sur la Romagne en demandant à Venise de lui rendre les cités qu'elle a prises. La République, bien que décidée à reconnaître la souveraineté du pape sur ces villes et payer à Jules II un tribut annuel, refuse de rétrocéder les villes elles-mêmes. En réponse, le pape conclut une alliance avec la France et le Saint-Empire romain germanique contre Venise. Cependant, le décès d'Isabelle de Castille et l'effondrement des relations entre les parties qui en résulte provoquent sa dissolution. Malgré tout, Venise est conduite à abandonner plusieurs des villes. Jules II, insatisfait par ses gains, ne dispose pas des forces nécessaires pour combattre la République. À la place, il entreprend la reconquête de Bologne et de Pérouse qui, situées entre Venise et les États pontificaux, ont entretemps acquis un état de quasi-indépendance.
En 1507, Jules II reconsidère la question des villes sous contrôle vénitien. De nouveau désavoué par le Sénat, il appelle l'empereur Maximilien Ier récemment élu à attaquer la République. Utilisant son couronnement impérial comme prétexte pour un voyage à Rome, il pénètre en territoire vénitien à la tête d'une grande armée en février 1508 et marche sur Vicence, mais il est battu par l'armée vénitienne commandée par Bartolomeo d'Alviano. Lors d'une nouvelle attaque des troupes impériales quelques semaines plus tard, Alviano leur inflige une défaite encore plus grande. De plus, il prend les villes de Trieste et Fiume (aujourd'hui Rijeka), forçant Maximilien Ier à signer une trêve avec Venise.
Jules II, humilié par l'échec de l'armée impériale, se tourne vers Louis XII de France (qui, ayant conservé la ville de Milan après la seconde guerre italienne, est intéressé par d'autres conquêtes en Italie) afin de conclure une alliance. À la mi-mars, la République lui donne un prétexte en nommant son propre candidat évêque de Vicence (une nomination en accord avec une vieille tradition, bien que Jules II prenne celle-ci comme une provocation personnelle). Le pape appelle toutes les nations chrétiennes à le rejoindre dans une expédition pour soumettre Venise. Le 10 décembre 1508, des représentants de la Papauté, de la France, du Saint-Empire romain, et de Ferdinand II d'Aragon concluent la création de la Ligue de Cambrai contre la République. L'accord prévoit le démembrement complet des territoires vénitiens en Italie et leur redistribution aux différents signataires : Maximilien Ier, tout en recouvrant l'Istrie, devait recevoir Vérone, Vicence, Padoue, et le Frioul ; la France doit annexer Brescia, Bergame, et Crémone à ses possessions milanaises ; Ferdinand II doit prendre Otrante. Le reste des territoires, dont Rimini et Ravenne, serait annexé aux États pontificaux.
Le 15 avril 1509, le roi Louis XII quitte Milan à la tête d'une armée française et entre rapidement en territoire vénitien. Pour s'opposer à son avance, Venise a engagé une armée de condottieres placée sous le commandement des cousins d'Orsini (Bartolomeo d'Alviano et Niccolò di Pitigliano) mais n'a pas pris en compte leur désaccord sur le moyen le plus efficace pour contrer les Français. En conséquence, lorsque Louis XII franchit l'Adda début mai et qu'Alviano s'avance à sa rencontre, Pitigliano, considérant qu'il vaut mieux éviter une bataille rangée, part vers le sud. Le 14 mai, Alviano affronte les Français lors de la bataille d'Agnadel. Surpassé en nombre, il envoie une demande de renforts à son cousin, qui lui répond de rompre la bataille avant de poursuivre son chemin. Alviano passe outre aux nouveaux ordres en poursuivant la bataille ; son armée finit par être cernée et détruite. Pitigliano réussit à éviter la rencontre avec les troupes de Louis XII. Cependant, ses troupes de mercenaires, ayant eu écho de la défaite d'Alviano, ont en grande partie déserté, l'obligeant à se retirer à Trévise avec ce qui reste de l'armée vénitienne.
La débâcle vénitienne est totale, et en Vénétie, Louis XII peut avancer jusqu'à Brescia sans rencontrer de véritable résistance. Les principales villes qui n'ont pas été occupées - Padoue, Vérone, et Vicence - sont laissées sans défense aucune après la retraite de Pitigliano, et elles sont de ce fait rapidement livrées aux émissaires de l'Empereur Maximilien lorsque ces derniers arrivent en Vénétie. Ayant entretemps promulgué un interdit contre Venise, excommuniant tous les citoyens de la République, Jules II envahit la Romagne et prend Ravenne avec l'aide du duc de Ferrare Alphonse Ier d'Este. Ce dernier a rejoint la Ligue et il est désigné gonfalonnier de l'Église le 19 avril ; il entreprend alors la conquête de la Polésine de sa propre initiative.
Les nouveaux gouverneurs impériaux se rendent cependant rapidement impopulaires. À la mi-juillet, les citoyens de Padoue se révoltent avec l'aide de détachements de la cavalerie vénitienne commandée par le provéditeur Andrea Gritti. Les lansquenets constituant la garnison de la ville sont trop peu nombreux pour opposer une réelle résistance, et Padoue repasse sous la coupe de Venise le 17 juillet. Le succès de cette révolte impose à Maximilien d'entrer en action. Une imposante armée impériale, à laquelle se sont joints des corps de troupes françaises et espagnoles, part de Trente pour la Vénétie début août. Les forces impériales ne peuvent atteindre Padoue avant septembre en raison du manque de chevaux et d'une désorganisation générale permettant ainsi à Pitigliano de rassembler les troupes qu'il a encore à sa disposition dans la ville. Le siège de Padoue ne débute ainsi que le 15 septembre. Même si les artilleries françaises et impériales peuvent ouvrir des brèches dans les murailles de la ville, les défenseurs arrivent à conserver la ville jusqu'à ce que Maximilien, s'impatientant, lève le siège le 30 septembre et se retire dans le Tyrol avec la majeure partie de son armée.