L'année 1621 est une année commune qui commence un vendredi.
27 février : Jan Pieterszon Coen, gouverneur général de la VOC (Compagnie néerlandaise des Indes orientales), débarque aux îles Banda à la tête d'une expédition punitive au cours de laquelle la population de l'archipel est massacrée.
13 mai : les Mandchous prennent Liaoyang. Le peuple mandchou, réuni par le khan Nurhaci, s'établit autour de Moukden en Chine.
3 juin : fondation de la Compagnie néerlandaise des Indes occidentales (W.I.C., West Indische Compagnie) ; la République des Provinces-Unies lui octroie, par une charte, le monopole du commerce à destination de l'ouest. Les zones concernées englobent l'Afrique de l'Ouest (entre le tropique du Cancer et le Cap de Bonne-Espérance), et l'Amérique, incluant l'océan Pacifique et la partie orientale de la Nouvelle-Guinée.
13 juin : création de l’État du Maranhão au Brésil (Ceará, Piauí, Maranhão et Pará).
21 septembre : le marquis de Gelves devient vice-roi de Nouvelle-Espagne (fin en 1624). Crise à Mexico entre le vice-roi et l’archevêque Juan Pérez de la Serna.
29 septembre : l’Écossais William Alexander obtient une charte pour la Nouvelle-Écosse, où seront établies deux petites colonies en 1629.
10 octobre : création à Cuzco du collège San Francisco de Borja où les princes quechuas reçoivent une éducation à l’espagnole.
Octobre : alors que le sud de l'Europe subit des records de froid (des oliviers gèlent même en Provence), les colonies anglaises d'Amérique connaissent un temps doux et des récoltes exceptionnelles. En Action de Grâce, les colons organisent un grand banquet où sont conviés les autochtones. Depuis 1863, le quatrième jeudi de novembre est officiellement férié (le Thanksgiving) en commémoration de cet événement.
2 novembre : le négus d’Éthiopie Sousnéyos, après s'être confessé auprès du père jésuite Paez, faisant ainsi profession de catholicisme, fait proclamer la religion romaine à Aksoum où le grand majordome lit l’édit impérial en présence des grands, dont beaucoup sont déjà convertis.
Mohammed Benkan, désigné comme askia du Songhaï par le sultan du Maroc, jouit d’une certaine autorité sur ses sujets (fin en 1642), tandis que le pachalik de Tombouctou est déchiré par les luttes entre caïds.
Tibet : après des raids Mongols sur les troupes du Tsang près de Lhassa, celles-ci évacuent la région. La découverte du cinquième dalaï-lama est révélée et l’enfant intronisé au monastère de Drepung en 1622.
29 janvier : Frédéric V du Palatinat est mis au ban de l’empire, son patrimoine est confisqué et occupé par les Espagnols de Spinola (Bas-Palatinat) et les Bavarois de Maximilien Ier de Bavière (Haut-Palatinat) en octobre.
9 février : début du pontificat de Grégoire XV (fin en 1623). Le nouveau pape élabore les règlements électoraux du conclave destiné à élire le pape, crée la congrégation de la propagande pour répandre la Foi dans le monde entier, et adjoint, à la congrégation du Concile, la congrégation de l’immunité ecclésiastique, destinée à défendre les privilèges de l’Église et l’autorité pontificale partout où ils seraient attaqués. Son neveu, le cardinal Ludovico Ludovisi, remplit les fonctions de secrétaire d’État.
28 février : Ferdinand II de Médicis devient grand-duc de Toscane (fin en 1670).
31 mars : mort de Philippe III d'Espagne. Début du règne de Philippe IV, roi d'Espagne, du Portugal et des Deux-Siciles (fin en 1665).
9 avril : reprise de la guerre entre la Hollande et l'Espagne à l'expiration de la trêve de douze ans. Les Espagnols de Spinola assiègent Berg-op-Zoom en 1622. Plus de 500 navires portugais sont arraisonnés par les Hollandais entre 1621 et 1638.
10 avril : Gaspar de Guzmán, comte d'Olivares (1587-1645), favori de Philippe IV, obtient la dignité de Grand d'Espagne et exerce le pouvoir (fin en 1643). Il lutte contre la corruption générale et tente d’assainir les finances. Il introduit au-dessus des douze conseils le Conseil secret (Consulta) qui centralise le pouvoir.