L'année 1581 est une année commune qui commence un dimanche.
10 août : Akbar reprend Kaboul à son demi-frère Muhammad Hakim et nomme sa demi-sœur Bakht-un-Nisa comme gouverneur de la province.
25 septembre : Pedro Sarmiento de Gamboa, avec une escadre de 23 vaisseaux commandés par Diego Florez Valdez, quitte Séville avec un millier de personnes dans l’intention boucler et fortifier le détroit de Magellan et d’y installer une colonie. Une tempête détruit plusieurs navires et oblige les autres à se réfugier en rade de Cadix, retardant le départ jusqu’en décembre. Au large de la Patagonie, un gros temps disperse les bâtiments, qui sont chassés du détroit de Magellan par les vents et doivent se réfugier sur les côtes du Brésil. Florez Valdez retourne en Espagne, tandis que Sarmiento de Gamboa persévère face aux indigènes et au mauvais temps et jette les bases d’un fortin et d’une colonie. Pendant son retour en Espagne, il est fait prisonnier par les Anglais. La petite colonie, appelée Fort-Famine, devra être rapatriée en 1587.
3 novembre, Japon : soumission de la province d'Iga, abritant de nombreux clans ninja, par les troupes de Nobunaga Oda ; de nombreuses familles sont décimées, les survivants vont se réfugier chez d'autres daimyō voisins, dont Ieyasu Tokugawa.
Novembre : mort du roi de Birmanie Bayinnaung. Son fils Nandabayin lui succède, mais le pays tombe dans l’anarchie (rébellion môn, 1581-1613)
Première expédition des Saadiens dans le Touat et le Gourara. Les Marocains commencent à pénétrer dans le Sahara (fin en 1604).
16 janvier - 18 mars : réunion du Parlement anglais, qui interdit la religion catholique. Réconcilier un sujet anglais à l’Église de Rome devint passible de la peine de mort et toute personne qui ne fréquente pas régulièrement les églises anglicanes est condamnée à une amende de 20 livres par mois. Incarcération et exécution de nombreux prêtres catholiques en Angleterre entre 1577 et 1603.
27 janvier : trêve signée pour trois ans entre l'Espagne et l'Empire ottoman.
19 février : Claude Acquaviva devient Préposé général de la Compagnie de Jésus (fin en 1615).
4 avril : Francis Drake est armé chevalier par la reine Élisabeth Ire d'Angleterre .
17 avril : Philippe II d'Espagne est reconnu roi de Portugal par les Cortes de Tomar (fin en 1598). Une série d’accords définit les rapports du roi d’Espagne avec ses sujets portugais : l’administration sera assurée par les Portugais, la monnaie serait frappée aux armes du Portugal, l’empire colonial sera respecté et tous ses officiers seront portugais et navigueront sur vaisseaux portugais. Quand il ne sera pas au Portugal, le roi sera entouré d’un conseil du Portugal dont tous les membres seront portugais. Dans les faits, le Conseil du Portugal deviendra l’organe le plus important du royaume. Des conseillers castillans seront introduits, mais avec toujours une majorité portugaise. Il siège auprès du roi, le plus souvent à Madrid, ce qui implique une perte de contact avec l’opinion portugaise et une grande lenteur dans les prises de décisions. Au Portugal, le roi est représenté par un vice-roi ou par un gouverneur, qui n’ont qu’un rôle réduit par le Conseil du Portugal et par son secrétaire, résidant à Lisbonne.
27 mai : mort de Christophe Báthory. Son fils Sigismond Báthory (1572-1613) devient prince de Transylvanie (fin en 1602). Il perd et récupère son trône à cinq reprises.
26 juillet : les États-Généraux des sept provinces (en plus de certaines municipalités flamandes et brabançonnes) en révolte (l'Union d'Utrecht) proclament l'Acte d'Abjuration de la Haye, qui stipule que le roi Philippe II d'Espagne aurait abjuré de par ses actes comme souverain de leurs contrées et ils déclarent l'indépendance des anciens comtés bourguignons (Hollande, Flandre, Zélande, Brabant, Overijssel, Gueldre, Groningue ou Stadt en Landt et Utrecht). Ils offrent la souveraineté au duc d’Anjou, frère cadet de Henri III (traité de Plessis-lès-Tours, 19 septembre). L’Union d'Utrecht avait créé, par défaut, la base constitutionnelle des Provinces-Unies en 1579. Le commandement des troupes échouera à Guillaume d'Orange. Les Pays-Bas du sud restent sous domination espagnole qui auront repris la majeure partie du Brabant et de la Flandre avant la fin du siècle.
12 août : première bible slavonne imprimée, à Ostrog, en Volhynie, par Ivan Fedorov.
22 août : nouvelle campagne d’Étienne Báthory en Livonie. Début du siège de Pskov (fin le 8 février 1582) ; un premier assaut est repoussé le 8 septembre. Le pape Grégoire XIII, sollicité par le tsar, propose sa médiation.
1er septembre : la conquête russe de la Sibérie occidentale commence avec l'expédition de Yermak Timofeyevitch, hetman des Cosaques du Don (fin en 1582) à l’appel de Yadigar, khan de Sibir, et pour le compte de la riche famille Strogonov. Six cents Cosaques remontent la rivière Outka et prennent Tioumen. Le qân Chaybanide Koutchoum qui refusait de verser tribut aux Russes est écrasé. Les Samoyèdes et les Khantys (Ostiaks) sont soumis et payent le iassak, un impôt en zibeline.
6 septembre : Pontus de La Gardie prend Narva pour le compte de la Suède, qui devient une force importante, même au-delà de la Baltique.
11 septembre, Angleterre : création de la Compagnie du Levant (Levant company) qui commerce en Méditerranée. Elle s’installe à Constantinople.