L'année 1540 est une année bissextile qui commence un jeudi.
20 janvier, Chili : Pedro de Valdivia quitte Cuzco après avoir réuni difficilement 151 soldats espagnols, quelques artisans et un millier d’Indiens. Il emporte des chevaux, du bétail, des sacs de semences et des rameaux d’arbres fruitiers. Il réussit sans encombre à traverser le désert d’Atacama pour atteindre la vallée de Copiapó (24 octobre), puis celle du Mapocho où il fonde Santiago (février 1541).
Février : début en Europe d'une sécheresse qui dure 11 mois ; c'est l'une des plus intenses de son histoire.
Mars : arrivée en Espagne de Bartolomé de Las Casas, qui dénonce la cruauté des Blancs envers les Indiens d'Amérique.
Printemps : retour de Hernán Cortés en Espagne où il sollicite vainement Charles Quint pour qu’il le rétablisse dans ses droits.
22 avril : l'expédition de l'Espagnol Francisco Vásquez de Coronado quitte Culiacán. Elle remonte le Río Grande, explore l'Arizona et le Nouveau-Mexique (fin en 1542).
17 mai, Inde : bataille de Kanauj. Humâyûn, fils de Bâbur tente une offensive le sultan afghan Sher Shâh Sûrî mais son armée est défaite près de Kanauj. Chassé de l’Inde du nord, il va chercher refuge en Perse (fin en 1545). Le Séfévide Chah Tamasp accepte de l’aider dans la mesure où il se convertit au chiisme.
7 juillet : Francisco Vásquez de Coronado atteint Háwikuh, en territoire zuñi. Il envoie des détachements pour prospecter la région. Certains atteignent le Kansas. L’un d’eux, commandé par López de Cárdenas, découvre le Grand Canyon du Colorado. Coronado repart en avril 1542. À son retour au Mexique, il doit mater la rébellion des Indiens du Zacatecas, avec l’aide de Pedro de Alvarado, qui meurt tué par les Indiens le 4 juillet 1541.
15 août : Garcí Manuel de Carbajal fonde Arequipa au Pérou au nom de Francisco Pizarro.
2 septembre : mort du roi d'Éthiopie Dawit II, pourchassé par Ahmed Gragne, au monastère de Debre Damo. Gelawdewos lui succède (fin en 1559).
1er octobre : combat naval d'Alborán. L'Espagne occupe l'île d'Alborán en territoire marocain.
18 octobre : la bataille de Mavila (aujourd'hui Cahaba en Alabama) voit la population indienne retranchée dans la ville et commandée par le chef Tascalusa affronter l'expédition du conquistador Hernando de Soto.
Relation commerciale entre le Portugal et la Cochinchine.
1er janvier : François Ier et Charles Quint font une entrée solennelle à Paris marquant la trêve entre Valois et Habsbourg.
2 janvier : procès d’Olaus Petri et de Laurentius Andræ en Suède, accusés de haute trahison par Georg Norman. Ils sont condamnés à mort, puis graciés.
4 janvier : assemblée d’Örebro en Suède. Gustav Vasa rejette le principe de la monarchie élective et fait préciser les règles de la succession (Union Héréditaire).
6 janvier-9 juillet : échec du mariage d’Henri VIII d'Angleterre avec Anne de Clèves (1515-1557), répudiée au bout de six mois, qui provoque la condamnation à mort de Thomas Cromwell, instigateur du mariage, pour haute trahison (28 juillet).
21 janvier-5 juin : Guerra del Sale, guerre fiscale du pape contre Pérouse. La ville perd ses libertés municipales.