L'année 1538 est une année commune qui commence un mardi.
26 février : création de l'Audiencia de Panama.
26 avril, Pérou : les troupes de Diego de Almagro, commandées par le capitaine Ordoñez, sont battues dans la plaine de Las Salinas par celles d’Hernando Pizarro et de Pedro de Valdivia.
Mai : Belalcázar, chargé par Pizarro d'une expédition vers le Nord pour atteindre la mer des Caraïbes, arrive à Popayán ; il marche à travers la cordillère en direction de la vallée de la Magdalena, puis atteint Bogota où il rencontre Quesada et Federmann (avril 1539)
8 juillet : à l’instigation d’Hernando Pizarro, Diego de Almagro est jugé, condamné puis garrotté et décapité sur la place de Cuzco. Hernando sera rappelé en Espagne par Charles Quint pour rendre compte de sa conduite et jeté en prison pendant 23 ans.
6 août : Gonzalo Jiménez de Quesada fonde Santa Fe de Bogota, capitale de la Nouvelle-Grenade en 1659, qui sera érigée en vice-royauté en 1717. Il se rend en Espagne pour obtenir de Charles Quint le gouvernement de la Nouvelle-Grenade, mais son supérieur Fernández de Lugo réussit à l’obtenir pour son fils. Il finit ses jours en exil.
29 septembre ou 30 novembre : fondation de Ciudad de la Plata de la Nueva Toledo, ou Charcas. Début de la conquête des terres constituant la Bolivie actuelle par les conquistadors espagnols.
28 octobre : fondation de l'Université de Saint-Domingue par la bulle In Apostolatus Culmine.
Juillet : l'empereur moghol Humayun marche vers Gaur contre Sher Shâh Sûrî, sultan du Bihâr, qui l’évite mais s’attaque aux territoires Moghols.
3 août : les Ottomans occupent Aden, bloquent le détroit de Bab-el-Mandeb, assurant la maîtrise de route de La Mecque pour les musulmans orientaux.
4 septembre : arrivée devant Diu de l'expédition navale des Ottomans contre les Portugais en Inde. Ils échouent à prendre la ville et se retirent le 2 novembre. Cet événement marque le début de plusieurs conflits entre les Ottomans et les Portugais qui vont durer jusqu'en 1559.
Le roi birman de Toungoo Tabinshwehti annexe le royaume Môn de Pégou dont il fait sa capitale (1539).
Janvier : nouvelle tournée de visite des prieurés et abbaye en Angleterre pour inciter à la dissolution les grands monastères.
8 février : Sainte Ligue conclue à Rome entre Paul III, Charles-Quint, Ferdinand et Venise.
10 février : Anne de Montmorency est nommé connétable de France par le roi et assure le pouvoir (fin en 1540).
24 février, Hongrie : traité secret de Nagyvárad (Grosswardein) : Ferdinand et Jean Zapolyai se reconnaissent mutuellement. La couronne doit revenir aux Habsbourg à la mort de Jean Zapolyai, tandis que les Zapolyai conserveront la Transylvanie.
22 mars : ouverture à Strasbourg d’une école de théologie, la Haute-École, sous la direction de Jean Sturm. Martin Bucer, Capiton, Hedion et Pierre Martyr Vermigli enseignent la théologie ; Emmanuel Tremellius enseigne l’hébreu.
3 avril, Russie : la régence est confiée à un conseil de boyards à la mort d’Héléna Glinski, mère d'Ivan IV (Chouiski et Bielski sont soupçonnés de l’avoir empoisonnée). Leurs luttes intestines ruinent le pays (1538-1544).