El primer sitio de Roma durante la guerra gótica duró un año y nueve días, desde marzo de 537 hasta marzo de 538. El enfrentamiento se produjo entre los defensores del Imperio Romano de Oriente bajo el mando del general Belisario y el ejército ostrogodo mandado por el rey Vitiges. El sitio fue el primer gran enfrentamiento entre las fuerzas de ambos oponentes y tuvo un papel decisivo en el transcurso posterior de la guerra.
Con el norte de África de regreso al dominio imperial tras la exitosa Guerra Vándala, el emperador Justiniano I posó su mirada sobre la cuna del Imperio: Italia, y su antigua capital, la ciudad de Roma. A fines del siglo V, la península había caído bajo el control de los ostrogodos, quienes, pese a seguir reconociendo la soberanía del Imperio, habían establecido un reino prácticamente independiente. Sin embargo, tras la muerte de su fundador, el muy capaz Teodorico el Grande, en 526, Italia se vio sumida en el desorden. Justiniano aprovechó la situación para entrometerse en los asuntos del estado ostrogodo.
En 535, Mundus invadió Dalmacia, y Belisario, con un ejército de 8000 hombres, capturó Sicilia con facilidad. Desde allí, en junio del año siguiente, cruzó hacia Italia por Rhegium. Luego de un asedio que duró veinte días, los bizantinos saquearon Nápoles a principios de noviembre. Tras la caída de Nápoles, los godos, furiosos por la falta de acción del rey Teodato, formaron un consejo y eligieron a Vitiges como su nuevo rey. Teodato, que huyó de Roma hacia Rávena, fue asesinado por un agente de Vitiges en el camino. Entre tanto, Vitiges reunió un consejo en Roma donde se decidió no enfrentar inmediatamente a Belisario sino esperar a que se reuniese el ejército principal, que estaba estacionado en el norte. A continuación, Vitiges se dirigió a Rávena, dejando una guarnición compuesta por 4000 hombres para proteger la ciudad.
No obstante, los ciudadanos de Roma apoyaban decisivamente a Belisario y, en vista del brutal saqueo de Nápoles, no deseaban correr el riesgo de un asedio. Por ello, se envió junto a Belisario a una delegación en nombre del papa Silverio y de los ciudadanos más eminentes. La guardia ostrogoda se dio cuenta de inmediato que, ante la hostilidad de los habitantes, su posición era insostenible, de modo que el 9 de diciembre de 536 Belisario entró en Roma a través de la Porta Asinaria a la cabeza de 5000 soldados de infantería, mientras que la guarnición ostrogoda abandonaba la ciudad por la Porta Flaminia y se dirigía al norte hacia Rávena. Después de 60 años, Roma estaba una vez más en manos imperiales.
Belisario, con un pequeño ejército, fue incapaz de continuar su marcha al norte, hacia Rávena, ya que las fuerzas ostrogodas lo superaban ampliamente en número. En cambio, se quedó en Roma preparándose para el inevitable contraataque. Estableció su cuartel en la colina Pincio, al norte de la ciudad, y comenzó a reparar la muralla de la misma. Se cavó una zanja en el exterior, se fortaleció el fuerte del Mausoleo de Adriano, se colocó una cadena a lo ancho del Tíber, varios ciudadanos engrosaron las filas de conscriptos y se dispusieron almacenes de suministros. La población de la ciudad, consciente de que el asedio del cual pretendían escapar se volvía inevitable, comenzó a dar señales de descontento.
El ejército ostrogodo marchó hacia Roma y ganó el paso del río Anio al tomar el puente de la Via Salaria cuando los defensores romanos abandonaron sus fortificaciones y escaparon. Al día siguiente, los romanos se salvaron a duras penas del desastre cuando Belisario, desconociendo la huida de su tropa, se dirigió al puente con un destacamento de sus bucelarii. Tras encontrar a los godos en posesión del puente fortificado, Belisario y su escolta se trabaron en un feroz combate contra el enemigo y sufrieron muchas bajas antes de poder librarse de ellos.
Roma era demasiado grande para que los godos pudiesen rodearla completamente, así que establecieron siete campamentos que vigilaban las puertas principales y rutas de acceso a la ciudad, con el objetivo de someterla por hambre. Seis de los campamentos se hallaban al este del río y uno en la margen occidental, en el Campus Neronis, cerca de la colina Vaticana. Esto dejaba abierta la parte sur de la ciudad. Luego, los godos procedieron a destruir los acueductos que proveían a Roma del agua necesaria tanto para beber como para operar los molinos. Aunque Belisario pudo contrarrestar este último problema construyendo molinos flotantes sobre la corriente del Tíber, las penurias que debía atravesar la población crecían día a día. Percatado de este descontento, Vitiges intentó que la ciudad se rindiese prometiendo el salvoconducto del ejército romano, pero su oferta fue rechazada.
Poco después de la negativa ante su propuesta, Vitiges desencadenó un asalto masivo contra la ciudad. Sus ingenieros habían construido cuatro enormes torres de asedio, que fueron trasladadas hacia la muralla norte de la ciudad, cerca de la Porta Salaria, por medio de bueyes. La descripción de lo sucedido a continuación queda en manos de Procopio:
Al principio, el motivo de risa de Belisario no era claro, pero cuando los godos se aproximaron al foso, tomó su arco y disparó, matando uno tras otro a tres jinetes godos. Los soldados sobre las murallas tomaron esto como un augurio de triunfo y comenzaron a celebrar. A continuación, Belisario reveló su plan ordenando a sus arqueros que concentraran sus disparos en los bueyes, a los cuales los godos, sin pensar, habían puesto a tiro de arco desde las murallas. Los bueyes fueron despachados rápidamente y las cuatro torres permanecieron donde estaban, inservibles, delante de las murallas.
Después, Vitiges dejó un grupo grande que mantuviera ocupados a los defensores, y atacó las murallas por el sudeste, en las proximidades de la Porta Maggiore, conocida como Vivarium, donde las fortificaciones eran más bajas. En el mismo instante, realizó un ataque en el lado oeste, en el Mausoleo de Adriano y la Porta Aurelia-Sancti Petri. Allí, el combate fue especialmente feroz. Finalmente, tras un duro enfrentamiento, los godos fueron rechazados, pero la situación en Vivarium era grave. Los defensores, bajo el mando de Bessas y Peranius, eran presionados con dureza, y enviaron un pedido de ayuda a Belisario; este acudió acompañado por algunos de sus bucelarii. En cuanto los godos abrieron una brecha en la muralla, Belisario ordenó que un grupo de soldados los atacasen antes que pudieran formarse y, con la mayoría de su tropa, salió por la puerta. Tomando a los godos por sorpresa, sus hombres los hicieron retroceder y quemaron sus armas de asedio. Al mismo tiempo, fuese o no por casualidad, los romanos que se encontraban en la Porta Salaria también intentaron una salida y consiguieron del mismo modo destruir varias de las maquinarias de asalto. El primer intento de los godos de tomar por asalto la ciudad había fallado, y sus ejércitos se retiraron a los campamentos.
Pese a este triunfo, Belisario era consciente de que la situación aún era peligrosa. Por lo tanto, escribió una carta a Justiniano pidiendo ayuda. En verdad, el Emperador ya había despachado refuerzos bajo el comando de los tribunos Martinus y Valeriano, pero estos habían sido retrasados en Grecia a causa del mal clima. En su carta, Belisario agregó palabras de aviso respecto a la lealtad de la población: «Y aunque de momento los romanos nos guardan un buen trato, aun cuando sus inconvenientes se prolongan, seguramente no vacilarán en elegir el rumbo que más se ajuste a sus propios intereses [...] Es más, los romanos se verán obligados por el hambre a realizar cosas que preferirían no hacer». Así, por miedo a una traición, Belisario tomó medidas extremas. El papa Silverio fue depuesto bajo sospecha de estar negociando con los godos y remplazado por Vigilio, las llaves y cerraduras de las puertas se cambiaban «dos veces al mes», los guardias apostados en las puertas rotaban regularmente, y se establecieron patrullas.