Santiago del Estero es una ciudad argentina, capital de la provincia de Santiago del Estero y cabecera del departamento Juan Francisco Borges. Es la más antigua de las ciudades existentes del país. Se encuentra ubicada a orillas del río Dulce, y se extiende en una superficie de aproximadamente 4002 hectáreas, oficialmente dividida en 62 barrios.
Según el Censo Nacional de 2010, contaba con una población de 252 192 habitantes. Junto a la ciudad de La Banda y la localidad de El Zanjón, forma el aglomerado urbano llamado Santiago del Estero-La Banda, el centro urbano más poblado de la provincia y duodécimo en el país, con 360 923 habs.
Durante los siglos XVI y XVII, la ciudad fue el origen y centro de la Colonia Española en el actual Noroeste argentino. De ella surgieron las corrientes que fundaron las principales ciudades de esa región del país. Además, tiene como típico patrimonio cultural el folklore. Por estos motivos, mediante la ley N.º 25681 del Congreso de la Nación Argentina, fue declarada oficialmente «Ciudad Madre de Ciudades y Cuna del Folclore».
La ciudad es el principal centro administrativo, financiero, y comercial de la provincia. Su crecimiento edilicio y comercial en los últimos años, le brinda un movimiento y una fisonomía propia de los centros urbanos, dándole todas las características de las ciudades modernas y pujantes. Posee también un rico patrimonio histórico, plasmado en algunas residencias de arquitectura antigua y en sus museos. Cuenta con lugares de interés turístico e histórico, como la Catedral, el Centro Cultural del Bicentenario, el Fórum, la casa de Andrés Chazarreta y el Convento de Santo Domingo, custodio de una de las réplicas del Santo Sudario.
Es la sede de dos universidades: la Universidad Nacional de Santiago del Estero y La Universidad Católica de Santiago del Estero. También es la sede de la diócesis de su mismo nombre, la primera del país.
En 2023 fue una de las cuatro sedes de la Copa Mundial Sub-20 de la FIFA Argentina 2023, junto con San Juan, Mendoza y La Plata.
Durante el siglo XVI los españoles fundaron por lo menos unas 40 poblaciones en el actual territorio argentino. Pero la mayoría de esas ciudades no duraron mucho, pues tuvieron que ser abandonadas, ya sea a causa de desastres naturales (inundaciones, tormentas, etc.) o a causa de los ataques de los indígenas.
El fuerte Sancti Spiritu, fundado por Gaboto en 1527, a orillas del río Paraná tuvo una vida efímera, pues a los dos años de haber sido fundada los indígenas la atacaron e incendiaron, poniendo en fuga a los pocos sobrevivientes. Buenos Aires, por su parte, fue fundada en 1536 por Pedro de Mendoza y se sostuvo mientras había buen trato con los querandíes que incluso, al inicio, alimentaron a los pobladores. Pasado un tiempo comenzó el conflicto con los aborígenes y la falta de comida que, sumado a las enfermedades y peleas internas, hicieron al fuerte inviable. En 1541 los propios habitantes lo destruyeron y abandonaron. Fue refundada en 1580 por Juan de Garay.
Santiago del Estero, en cambio, sorteó todo tipo de vicisitudes y logró llegar hasta la actualidad como la ciudad más longeva del país. Los historiadores, sin embargo, discrepan sobre la fecha exacta de su fundación, mientras que algunos consideran que fue fundada en 1550, otros creen que la fecha real de su fundación fue 1553. Pero sea cual sea la fecha exacta, 1550 o 1553, ninguna otra ciudad de lo que hoy es Argentina ha existido durante más tiempo.
La ciudad fue fundada el 29 de junio de 1550, en el sur de la provincia de Tucumán, por Juan Núñez de Prado, proveniente del Perú, con el nombre de El Barco, en honor a su ciudad natal en España, El Barco de Ávila. Al año siguiente (1551), Núñez de Prado se vio obligado a trasladar la ciudad al actual territorio salteño, jurisdicción del Perú, ya que la había fundado dentro de la Capitanía de Chile, y posteriormente (1552), tuvo que trasladarla de nuevo por mandato de Lima, al actual territorio santiagueño. Nuñez del Prado había sido degradado de gobernador a teniente gobernador bajo mandato chileno. Los habitantes de esta tercera El Barco fueron conminados por Francisco de Aguirre, segundo del fundador de Santiago de Chile, Pedro de Valdivia, quien apresó a Núñez del Prado, disolvió el cabildo, destruyó toda acta y, junto con colonos que él mismo traía de Chile, fundó una cuarta ciudad, pero con otro nombre: Santiago (para hacerla coincidir con la ciudad trasandina de la cual dependía) del Estero (por hallarse junto a una laguna cercana al río Dulce) el 25 de julio de 1553.
Con Núñez de Prado, además de españoles, llegaron numerosos indios yanaconas, de habla quechua, lengua que dio origen al actual quichua santiagueño, ampliamente difundido en la provincia.
Desde Santiago del Estero, los españoles lanzaron expediciones que fundaron, sucesivamente, las ciudades de San Miguel de Tucumán (1565), Córdoba (1573), Salta (1582), La Rioja (1591), San Salvador de Jujuy (la primera fundación en 1561, ya que las otras dos fueron realizadas por la corriente colonizadora del Norte, desde Perú, en 1575 y 1593) y Catamarca (1683). Es por ello que a Santiago a menudo se la llama «madre de ciudades».
La ciudad de Santiago del Estero fue capital de la gobernación del Tucumán (y su extensa jurisdicción desde Tarija hasta Córdoba) y formó parte del virreinato del Perú hasta 1776, fecha en que la Corona española creó el virreinato del Río de la Plata y dividió la extensa gobernación, por lo que la ciudad de Santiago del Estero quedó en la Intendencia de Salta del Tucumán (con cabecera en Salta).
Santiago del Estero fue también la sede episcopal de la diócesis más antigua del virreinato del Río de la Plata y actual territorio argentino, denominada obispado del Tucumán y creada en 1561, que en 1686 fue trasladada a Córdoba. Por esta histórica razón la ciudad es desde 2024 la Sede Primada de la Iglesia Católica Argentina, donde reside el cardenal primado de Argentina, pues el papa Francisco la trasladó desde Buenos Aires a Santiago del Estero.
Producida la Revolución de Mayo (1810), Santiago adhirió entusiasta a la causa emancipadora.
En 1817 la ciudad fue sacudida por un violento terremoto que causó graves daños, entre ellos, la destrucción de la catedral, que no pudo ser totalmente reconstruida sino hasta varias décadas más tarde.
Formó parte de la efímera República de Tucumán hasta el 27 de abril de 1820, cuando, al proclamarse la autonomía provincial, se convirtió en capital de la nueva provincia de Santiago del Estero.
En 1884 el Ferrocarril Central Argentino, de capitales británicos, impulsado por intereses de la misma nacionalidad en explotar la abundante madera de quebracho de la provincia, llegó a Santiago del Estero.