Santiago de Cuba es la segunda ciudad más importante de Cuba debido a su historia, economía y población. Fue históricamente capital de la provincia de Oriente (1878-1976) y capital del país durante los primeros años del dominio Colonial español; es en la actualidad cabecera de la provincia que lleva su nombre. El conquistador español Diego Velázquez de Cuéllar la fundó en 1515, siendo una de las siete primeras villas de Cuba.
Como segunda ciudad de Cuba, por su densidad demográfica y peso económico e industrial es una de las urbes más importantes de la Isla. Entre sus industrias se destacan la de Refinación de Petróleo en la planta "Hermanos Diaz", la termoeléctrica "Antonio Maceo, "Renté", la planta de prefabricado y pre mezclado (Industria de materiales de construcción), los astilleros de Damex (Damex Shipyard), la molinera Frank País, etc. Su puerto posee una gran base de contenedores.
Desde su fundación en 1515 hasta 1608, Santiago fue la capital de la Capitanía General de Cuba, dependiente del Virreinato de la Nueva España. Es conocida como la Ciudad Héroe de Cuba, título que fue concedido por el apoyo de separatistas cubanos y también como Capital del Caribe. Cristóbal Colón ya había avistado su abrigada bahía en sus primeros viajes a América. Los primeros conquistadores y colonizadores españoles de Cuba fijaron en ella su capital desde 1515, y fue declarada oficialmente “ciudad” en 1522 cuando se convierte en sede catedralicia. La Iglesia católica tuvo igualmente la sede primada del arzobispado en la isla, título que aún ostenta.
El conquistador Hernán Cortés fue el primer alcalde de la ciudad y de allí partió hacia la conquista de México. De Santiago marchó también el conquistador y explorador Pánfilo de Narváez con los títulos de adelantado y gobernador rumbo a las costas de Florida en viaje exploratorio, que terminó en fracaso y le costó la vida.
Santiago de Cuba fue atacada por corsarios, piratas y filibusteros, que andaban en búsqueda de riquezas que formaban parte de lo que había heredado este territorio. En 1554 el pirata francés François Le Clerc también conocido como "Jambe de Bois" (Pata de Palo) saqueó la ciudad de Santiago de Cuba, huyendo de ella con un botín de 80.000 pesos.
En el siglo XVIII, fue construido el Castillo de San Pedro de la Roca, considerada la mayor construcción militar española en el Nuevo Mundo, declarado Patrimonio de la Humanidad en 1997.
En 1718 se funda en esta ciudad el Colegio-Seminario San Basilio Magno, la primera casa de altos estudios del país; 10 años antes que la Universidad de La Habana y 54 años antes que el Seminario de San Carlos y San Ambrosio de la capital cubana.
Debido a la ocupación británica de La Habana, Santiago de Cuba volvió a erigirse como capital de la Cuba española del 7 de septiembre de 1762 a julio de 1763.
La llegada de colonos franceses de Saint-Domingue con sus esclavos a raíz de la Revolución haitiana (1791-1804), provocó en toda la región de Santiago de Cuba un fuerte crecimiento demográfico y un notable desarrollo de su economía cafetalera y, sobre todo, azucarera, dependiente del trabajo esclavo. La ciudad fue también lugar de acogida de miles de realistas que huyeron de las devastadoras guerras de independencia de la América española. Debido a ello, en 1822 la Corona española le otorgó el título de "Ciudad Hospitalaria de las Américas".
Durante las décadas centrales del siglo XIX, Santiago siguió recibiendo a miles de inmigrantes peninsulares, destacando los catalanes, que llegaron a dominar el comercio local. Uno de ellos, Facundo Bacardí, natural de Sitges, creó en Santiago el mundialmente famoso Ron Bacardí en 1862.
Durante la Guerra de Santo Domingo (1863-1865), Santiago se convirtió en el principal centro logístico de operaciones del Ejército español en Cuba, debido a su cercanía con La Española.
Con motivo de la Guerra de los Diez Años (1868-1878), primera guerra de independencia cubana, Santiago de Cuba se convirtió en el bastión de las fuerzas leales a la Corona en el oriente cubano, mientras que su jurisdicción estuvo dominada por los mambises. Sin embargo, la ciudad fue cuna de notables caudillos separatistas, destacando Antonio Maceo, José Maceo, Quintín Bandera, Guillermo Moncada, Flor Crombet, o Pío Rosado Lorié, entre otros.
Año y medio después de la Paz del Zanjón, que puso fin a la Guerra de los Diez Años, empezó en Santiago de Cuba un nuevo alzamiento separatista en agosto de 1879, que daría lugar a la Guerra Chiquita (1879-1880), de corta duración debido al agotamiento del país y a la escasa preparación de la sublevación.
El 24 de febrero de 1895, en un pueblo de la jurisdicción de Santiago, Baire, se dio inicio a una nueva guerra de independencia, que tuvo en la zona oriental su principal teatro de operaciones, fuertemente dominado por las fuerzas mambisas.
Entre junio y julio de 1898, la zona de Santiago se convirtió en el escenario principal de la guerra entre España y los Estados Unidos con hechos de armas como el combate de la Loma de San Juan y la batalla naval de Santiago de Cuba, cuyo resultado marcó el fin de la soberanía española en América y el inicio de la expansión imperialista de los Estados Unidos en Iberoamérica.
Tras la capitulación de la guarnición española, fue ocupada militarmente por Estados Unidos el 16 de julio de 1898, mientras que el resto de Cuba siguió bajo jurisdicción española hasta que el 1 de enero de 1899 se hizo oficial el inicio de la ocupación militar estadounidense en Cuba.
Es considerada la cuna del Ron ligero.
El 1 de enero de 1901 se convirtió en la primera ciudad en izar la Bandera de Cuba en un edificio público como inicio del nuevo año, dando comienzo a la tradicional Fiesta de la Bandera, en protesta a la continuidad indefinida de la Ocupación militar estadounidense.