El síndrome de Prader-Willi (SPW) es consecuencia de una alteración genética originada por un fallo en la expresión de genes del cromosoma 15. En la etapa de lactancia se caracteriza por hipotonía y dificultad para succionar, lo que ocasiona un retraso en el crecimiento. Posteriormente, durante la infancia, se produce un retraso en el desarrollo psicomotor junto con discapacidad intelectual y problemas en el comportamiento. La enfermedad cursa con una deficiencia en la producción de hormonas del eje hipotalámico-hipofisario-adrenal, del crecimiento, gonadotrofinas y tiroideas. En consecuencia, puede ocasionar obesidad, apetito excesivo, tendencia a padecer diabetes, alteraciones en el control de la temperatura, capacidad baja de sentir dolor, trastornos de la respiración al dormir y alteraciones del sueño, entre otros problemas.
Fue descrita en el año 1956 por los doctores suizos Andrea Prader, Alexis Labhart y Heinrich Willi, en nueve pacientes que presentaban un cuadro clínico de obesidad, talla baja, hipogonadismo, criptorquidia y alteraciones en el aprendizaje tras una etapa de hipotonía muscular pre y posnatal, además de una discapacidad intelectual de leve a moderada.
La incidencia y frecuencia publicada es muy variable, aceptándose que entre 1 de cada 10 000 niños y 1 de cada 30 000 niñas (en función de las poblaciones) nace con esta compleja alteración genética. Considerada una enfermedad rara, parte de su complejidad se basa en el amplio rango de manifestaciones clínicas y en su variable grado de gravedad.
El síndrome de Prader-Willi es una enfermedad genética producida por la ausencia de la expresión de un alelo localizado en el brazo largo del cromosoma 15 de origen paterno (concretamente en la región 15q11-q13); el alelo paterno no se expresa debido al fenómeno de la impronta genética. Esta ausencia de expresión puede deberse a varias causas, y es por ello que la herencia de este síndrome es compleja.
En individuos sanos, el cromosoma paterno expresa varios genes (SNRPN, NDN, MAGEL2, cluster snARN), e inhibe la del gen UBE3A. Lo hace porque no se encuentra metilada la diana de impronta génica. En cambio, el cromosoma materno sí tiene metilada esta diana, por lo que inhibe la expresión de los genes que se expresaban en el paterno y activa la de UBE3A. El efecto fundamental es que se deja de sintetizar una ribonucleoproteína. Esto es lo que ocurre en condiciones normales, en las que los óvulos y espermatozoides realizan el proceso de impronta génica correctamente. El síndrome de Prader-Willi se produce al faltar la expresión de los genes que un cromosoma paterno silvestre o sano expresaría. La falta de esta expresión puede ser debida a varias causas:
Deleción o pérdida de la región 15q11-q13 del cromosoma de origen paterno. Se observa en el 70% de los pacientes. El riesgo de recurrencia familiar es cercano al 1%.
Disomía uniparental materna, es decir, la presencia de dos cromosomas maternos en vez de uno paterno y otro materno. Se observa en aproximadamente un 20% de los pacientes. El riesgo de recurrencia no supera el 1%.
Defectos en la impronta de la diana que silencien los genes que deberían expresarse en el paterno. En este caso aunque la frecuencia es menor, si se presenta el riesgo de recurrencia puede llegar al 50%.
Es importante llamar aquí la atención sobre la semejanza génica de este síndrome con el de Angelman, en el que la enfermedad se desarrolla por la ausencia de expresión de varios alelos en el mismo locus, pero en este caso, de origen materno.
Este síndrome altera el funcionamiento del hipotálamo, una sección del diencéfalo cuyas funciones incluyen, entre otras, el control del apetito, lo que provoca que carezcan de sensación de saciedad. Debe distinguirse entre sensación de hambre y falta de saciedad. Un error muy común es pensar que la búsqueda incesante de comida se debe a un hambre excesiva. La alimentación de las personas con SPW necesita estar supervisada constantemente, además de seguir una dieta estricta para evitar la obesidad.
Provoca asimismo deficiencia del tono muscular, alto porcentaje de grasa en el organismo y falta de energía. Todas estas condiciones reducen las necesidades calóricas de los niños y adultos con este síndrome a dos tercios de la necesidad calórica estándar.
El trastorno alimenticio es el síntoma más evidente y el que demanda más tiempo por su mayor riesgo vital. Sin embargo, es solo un aspecto de esta compleja dolencia. Al principio, los bebés que tienen este síndrome se alimentan de forma deficiente y no aumentan de peso, ya que la debilidad de su tono muscular reduce su capacidad de succión.
El síndrome de Prader-Willi también puede provocar crecimiento y maduración incompletos, facciones características, problemas del comportamiento, dificultades respiratorias, comportamiento obsesivo-compulsivo (como hurgarse en lesiones en la piel, pensamientos y acciones repetitivos y una fuerte necesidad de seguir una rutina), disfunciones en la temperatura corporal, resistencia al dolor, retraso en el desarrollo del aprendizaje y, en dos terceras partes de los casos, imposibilidad de vomitar. La hipopigmentación suele ser también una característica de estos pacientes.
Diagnóstico tradicional y diagnóstico molecular
Aunque no existe tratamiento para curar la enfermedad, el diagnóstico temprano es muy importante. Las razones básicas son anticiparse a las complicaciones que puede presentar la persona y ofrecer un consejo genético, por el cual, la persona o la familia con riesgo de este trastorno genético, sean informadas de las consecuencias de dicho trastorno y de la probabilidad de tenerlo.
El diagnóstico se basa en la sospecha por los síntomas característicos como la hipotonía, la corta estatura, la hiperfagia, la obesidad, el comportamiento (específicamente con trastornos del tipo obsesivo-compulsivo), el tamaño pequeño de manos y pies, el hipogonadismo y un retraso mental leve. Se confirma con test genéticos, y de hecho se recomienda el uso del test sobre los recién nacidos que presentan una hipotonía significativa.
A nivel molecular, los principales test de diagnóstico molecular aplicados en la clínica son:
Análisis de metilación por PCR: mediante esta técnica, si el patrón de metilación hallado corresponde únicamente al materno, se confirma el diagnóstico, que puede ser de SPW asociado a deleciones, disomía uniparental o defectos en impronta.