El síndrome X frágil (SXF) (también conocido como síndrome de Martin-Bell y síndrome de Escalante) es un trastorno hereditario que ocasiona discapacidad intelectual en diferentes grados, siendo la segunda causa genética de la misma, solo superado por el síndrome de Down. El SXF es la primera causa de discapacidad intelectual hereditaria. Además es la causa más frecuente de discapacidad intelectual en varones.
Afecta tanto a varones como a mujeres, si bien hay diferencias en las manifestaciones y en la incidencia del mismo. En varones, la incidencia es de 1 de cada 1250, mientras que en mujeres es de 1 de cada 2500, estando esta diferencia entre sexos estrechamente relacionada con la causa genética del síndrome.
La causa genética del síndrome es un tipo de mutación conocido como expansión de repeticiones de trinucleótidos, que supone el incremento en la descendencia del número de repeticiones de tres bases del ADN. Este tipo de mutación está asociado con el fenómeno de la anticipación, que se manifiesta como un aumento de la gravedad de los síntomas en sucesivas generaciones.
La mutación que origina el síndrome afecta a una región del cromosoma X en la que se sitúa el gen FMR-1. La expansión del trinucleótido tiene lugar en la región reguladora del gen, siendo este trinucleótido CGG (Citosina-Guanina-Guanina). Cuando el número de repeticiones supera el valor umbral de 230 repeticiones se produce la metilación del gen y, por tanto, este pierde su función, produciendo así el síndrome del X frágil.
El producto de este gen, la proteína FMRP (siglas de Fragil X syndrome Mental Retardation Protein), puede encontrarse tanto en el núcleo como en el citoplasma, y a pesar de que su función es aún poco conocida, se ha visto que presenta la capacidad de unirse a determinados ARN mensajeros, por lo que dicha proteína podría estar implicada en el transporte de estos desde el núcleo hasta el citoplasma para su traducción.
En 1943, J. P. Martin y Julia Bell descubrieron un tipo de deficiencia mental hereditario ligado al cromosoma X, que hoy conocemos como síndrome del X frágil. Ellos ya se percataron de ciertas peculiaridades de los rasgos faciales de los pacientes y mencionaron que uno de los pacientes presentaba cara alargada y cejas prominentes.
En 1969, Lubs estudió una familia en la que cuatro varones de tres generaciones diferentes presentaban deficiencia mental. Los estudios citogenéticos de las muestras de estos pacientes revelaron una constricción inusual en el brazo largo del cromosoma X en el 10-33 % de las células en cultivo.
En un estudio posterior de la misma familia, Lubs y col., en 1984, describieron rasgos faciales inusuales en los miembros de esta familia que presentaban la afección: caras alargadas, orejas largas con inserción más baja de lo habitual, rasgos faciales asimétricos y cejas prominentes.
También en 1969, Opitz y col. emplearon el término "síndrome de Martin-Bell" para referirse a un caso de deficiencia mental familiar con características de dicho síndrome. En aquel entonces, nadie había relacionado el síndrome de Martin-Bell con el síndrome del X frágil de Lub.
En 1981, Richards y col. demostraron que ambos síndromes eran en realidad el mismo trastorno. Para ello, estudiaron a la misma familia que habían descrito Martin y Bell y utilizando la técnica de cultivo empleada por Lubs, observaron que todos los varones afectados presentaban el sitio frágil del cromosoma X en el 5-17 % de sus células en cultivo.
En 1991, Verkerk y col. describieron un gen asociado al trastorno: el gen FMR-1 1 (acrónimo inglés de Fragile X linked Mental Retardation type 1; deficiencia mental ligado al X de tipo 1). Este descubrimiento ha traído consigo grandes mejoras en el diagnóstico prenatal y en la identificación de personas afectadas y en el rango de premutación.
El nombre del síndrome puede, de entrada, llevarnos a error. En los cromosomas de los pacientes que padecen este trastorno no hay una rotura del cromosoma X, ni siquiera hay un sitio frágil real en el mismo.
X frágil hace alusión a una anomalía cromosómica estructural que se detecta en el brazo largo del cromosoma X en algunas células procedentes del paciente bajo ciertas condiciones de cultivo y que, debido a la manipulación de la muestra, puede romperse a nivel de esta anomalía, dando lugar a dos fragmentos cromosómicos. Es decir, el sitio frágil es fruto de la técnica y no se encuentra in vivo, sino solo in vitro.
Por tanto, no puede ser la causa de la enfermedad. Sin embargo, esta técnica de cultivo que permite observar la constricción secundaria del X frágil ha sido el criterio clásico de diagnóstico del trastorno, dado que gracias a ella podemos distinguir afectados de no afectados.
El hallazgo de los sitios frágiles contribuyó al descubrimiento de un nuevo tipo de mutación: la expansión de repeticiones de trinucleótidos; aunque no todas las mutaciones de este tipo producen sitios frágiles.
La herencia de esta mutación es de tipo dominante ligada al X, aunque no responde a las reglas usuales de dicha herencia, dado que hay portadores varones normales y mujeres portadoras no afectadas que dejarán su impronta (necesaria para la amplificación) e individuos afectados por el síndrome (mayoritariamente varones) entre la progenie de estas últimas.
Este síndrome presenta un fenómeno de anticipación: aumenta la penetrancia y la expresividad del trastorno a medida que transcurren las generaciones. Esto es debido al aumento del número de repeticiones de trinucleótidos CGG en el gen FMR-1.
El origen del síndrome del X frágil está en la inactivación de la transcripción de dicho gen. Esta inactivación se debe a la metilación del gen y ocurre cuando el número de repeticiones supera un valor umbral a partir del cual las enzimas metiladoras pueden llevar a cabo su función sobre dicho gen.