La Real y Pontificia Universidad de México fue una universidad del virreinato de la Nueva España creada por real cédula del emperador Carlos V, firmada en su nombre por el príncipe Felipe, en la ciudad de Toro (Zamora) el 21 de septiembre de 1551 e inaugurada el 25 de enero de 1553. Aunque el papado concedió una bula en la que daba su autorización, esta nunca llegó a la Nueva España, ya que el rey y su Consejo de Indias consideraron que se excedían los privilegios a la universidad, por tanto la bula permaneció en España. Fue en el siglo XVIII cuando comenzó a utilizarse la denominación de "pontificia", lo que el investigador Enrique González González ha denominado un "símbolo de honra".
Son la Universidad Nacional Autónoma de México y la Universidad Pontificia de México sus herederas institucionales. Sin embargo, se ha planteado un debate acerca de la continuidad de la universidad virreinal con estas. Esta idea se originó con motivo de los festejos del IV Centenario de la Universidad de México en 1951 que diferían con las intenciones de Justo Sierra Méndez, quien buscaba crear una nueva universidad en 1910, diferente a la virreinal, aunque sí reagrupando las escuelas de la Real y Pontificia Universidad de México en una sola institución nacional; por ello es común ver en eventos formales engalanarse con pendones y el actual escudo universitario flanqueado con el de la Real Universidad de México.
Por otro lado, el 25 de enero de 2012, la congregación para la educación católica otorgó a la Universidad Pontificia de México el reconocimiento de ser la misma institución que la Real y Pontificia Universidad de México, aunque en este caso, el linaje consiste solo en el nombre de la institución. Los primeros rectores fueron: el doctor Antonio Rodríguez de Quesada, elegido como rector fundacional. En 1553 el arcediano catedrático secular de teología y doctor Juan Negrete, fue nombrado como el primer rector de la Universidad, después en 1554 le siguió el canónigo y provisor del arzobispado Rafael Cervantes y posteriormente el sacerdote Juan González García en dos períodos, del 21 de noviembre de 1555 a 1556 y de 1556 a 1557.
A diferencia de lo que hoy entendemos por universidad, en el Antiguo Régimen, se trataba de un cuerpo colegiado, es decir, que la conformaban grupos de estudiantes, doctores o ambos. La apertura de una universidad era decisión del papa, el monarca o ambos, y su intención era otorgar el acceso a la educación en los diferentes campos del saber a diferentes personas y que estas tuvieran la facultad para dedicarse a los estudios y a la certificación de estos, certificación que se hacía a través del otorgamiento de grados, como el de bachiller, licenciado o doctor.
La universidad se concebía como una corporación, por lo tanto, quienes pertenecían a ella, tenían protección legal y otros derechos, como el de ser juzgados por el tribunal de la corporación, aunque también debían de seguir un código conducta que se plasmaba en las constituciones o estatutos. De igual forma, al concebirse como un cuerpo de estudiantes, no tenía necesariamente propiedades materiales, pues lo que importaba, al menos en el Antiguo Régimen, eran lo corporación, quienes la conformaban, por ello se afirma que la Universidad no la constituían las aulas, sino el cuerpo de escolares (personas) con licencia para el estudio.
La Real e Imperial Universidad de México se fundó por cédula real en 1551, la expidió Carlos V y la firmó su hijo, el Príncipe de Asturias (futuro Felipe II), aunque los cursos comenzaron hasta el 25 de enero de 1553, con catedráticos como Alonso de la Veracruz y Francisco Cervantes de Salazar. En este contexto, se entiende que se fundó la universidad como una organización y funcionamiento de escuelas, que además, tenía los mismos privilegios que la Universidad de Salamanca, entre los que se encontraban, la gobernación propia a través de claustros (juntas de universitarios), y cada uno tendría una función específica, entre los que resaltaban, el del rector, de consiliarios, diputados y el pleno (antesala de la autonomía universitaria del siglo XX).
Cabe señalar que al ser el rey el fundador, tenía el derecho de patronato, y el sostenimiento de la corporación dependía del subsidio anual que le concedía. El derecho de patronato le daba la autoridad de dictar los estatutos para el régimen interno. A pesar de la autonomía que tenía la Real Universidad de México, siempre se mantuvo ligada a la Corona Española, a través del Consejo de Indias, o bien, por los virreyes y los oidores de la Real Audiencia.
La Real Universidad de México no sólo se inauguró como la corporación que otorgaba grados, sino que también se abrió el estudio, es decir, que contaba con escuelas para la enseñanza en cinco facultades que eran las de Teología, Derecho Canónico, Derecho Civil, Medicina y Artes.
La universidad se organizaba en facultades mayores que eran Teología, Leyes, Cánones y Medicina; y una facultad menor: la de Artes. Las principales cátedras eran Prima (porque se daba a primera hora de la mañana) y Vísperas (cuyo horario era en la tarde). Estas solían ser temporal o de propiedad y estaban presentes en todas las facultades. También existían cátedras sueltas, es decir, sin facultad, como astrología y matemáticas, retórica, gramática y lenguas indígenas. Los grados que se otorgaban eran los de bachiller, licenciado, maestro y doctor. Armando Pavón Romero señala que el graduado de la Universidad sólo estaba certificado para ejercer la docencia, y no una actividad profesional. Este reconocimiento se lograba en las instituciones dedicadas a esa labor en específico.
El rector era la cabeza de la Universidad, entre sus tareas estaba la administración del estudio, presidir los órganos colegiados y la representación de los miembros de la corporación. Se elegía cada año, y en ocasiones se podía apelar a la reelección de alguno. Hasta las reformas palafoxianas, solo era indispensable el grado de bachiller.
El maestrescuela era una de las cinco dignidades de la Catedral Metropolitana, y se encargaba de vigilar la existencia de centros de enseñanza para la formación de clérigos, en consecuencia, se le encomendaba la facultad de otorgar grados mayores.
A diferencia de la Universidad de Salamanca que contó con cuatro tipo de claustros, la Real Universidad de México se distingue por tres; de consiliarios, pleno y de diputados. El primero estaba a cargo de las cátedras y la elección del rector; el segundo, se conformaba por todas las instancias de gobierno de la corporación, es decir, el rector, el maestrescuela, los claustros de diputados y consiliarios y todos los doctores, en un principio, fue el más relevante, pero con el paso del tiempo, el de diputados tuvo mucho más peso. Finalmente, el claustro de diputados trataba asuntos financieros.
Los catedráticos podían tomar posesión de las cátedras desde que contaban con el grado menor de bachiller. Quienes estaban a cargo de una cátedra de propiedad o perpetua, contaban con un salario mayor que en las cátedras temporales. La forma de otorgar una cátedra era por medio de las provisiones de cátedras. En ellas, se declaraba a la cátedra como vacante, y los opositores se inscribían. Posteriormente se asignaba la lectura, que se desarrollaba al día siguiente frente al arzobispo, el rector, el inquisidor, el decano, el maestrescuela y dos catedráticos de la respectiva facultad. Después de la discusión, se reunían en una junta de votación y elegían al nuevo catedrático.
En un principio esta universidad contó con pocos estudiantes. Los egresados eran religiosos, profesionales y académicos de la teología, derecho y medicina. El saber estaba agrupado para su estudio según las siete artes medievales: en trivium (gramática, retórica y lógica) y en quadrivium (aritmética, geometría, música y astronomía). El idioma de estudio fue el latín. Debido a la denominación de "pontificia", para que se pudieran otorgar los grados académicos, era necesario que el maestrescuela o Magister scholarum asistiera a otorgarlos en nombre del Papa.