El Proyecto Manhattan (en inglés: Manhattan Project) fue un proyecto de investigación y desarrollo llevado a cabo durante la Segunda Guerra Mundial que produjo las primeras armas nucleares, liderado por los Estados Unidos con el apoyo del Reino Unido y de Canadá. Desde 1942 hasta 1946, el proyecto estuvo bajo la dirección del mayor general Leslie Groves, del Cuerpo de Ingenieros del Ejército de los Estados Unidos, mientras que el físico nuclear Robert Oppenheimer fue el director del Laboratorio Nacional de Los Álamos, en el que se diseñaron las propias bombas nucleares. La unidad militar participante en el proyecto recibió la designación de Distrito Manhattan (en inglés: Manhattan District), nombre que gradualmente sustituyó el nombre en clave oficial, Desarrollo de Materiales Sustitutos (en inglés: Development of Substitute Materials). Su transcurso el proyecto absorbió a su equivalente británico previo, el proyecto Tube Alloys. El Proyecto Manhattan comenzó de forma modesta, creciendo progresivamente hasta tener más de 130 000 empleados y alcanzar un coste de casi 2000 millones de dólares. Más del 90 % del presupuesto se destinó a la construcción de fábricas y a la producción de materiales fisibles, con menos del 10 % destinado al desarrollo y producción de armas. La investigación y producción tuvieron lugar en más de 30 lugares por todos los Estados Unidos, Reino Unido y Canadá.
Se desarrollaron dos tipos de bombas atómicas de forma simultánea durante la guerra: un arma de fisión de tipo balístico, relativamente sencilla, y un arma nuclear de implosión, de mayor complejidad. El diseño de fisión de la bomba Thin Man resultó ser poco práctico para su uso con plutonio, por lo que se desarrolló un arma más sencilla denominada Little Boy que utilizaba uranio-235, un isótopo que constituye solo el 0,7 % del uranio en estado natural. Los trabajadores del proyecto tuvieron dificultades para separar este isótopo del uranio-238 a causa de sus semejanzas químicas y de masa. Se emplearon tres métodos para el enriquecimiento de uranio: el uso de calutrones, la difusión gaseosa y la termoforesis. La mayoría de estos trabajos se llevaron a cabo en las instalaciones Clinton Engineer Works, en Oak Ridge (Tennessee).
Paralelamente a las investigaciones con el uranio, el proyecto continuó los trabajos de producción de plutonio. Tras quedar demostrada la viabilidad del primer reactor nuclear artificial del mundo en Chicago en el Laboratorio Metalúrgico, se diseñó el reactor de grafito X-10 en Oak Ridge y los reactores de producción en las instalaciones de Hanford Engineer Works, en los que el uranio era irradiado y transmutaba en plutonio, para posteriormente separar químicamente el plutonio del uranio. El arma nuclear de implosión Fat Man se desarrolló por medio de un diseño y desarrollo concertado en el laboratorio de Los Álamos.
El proyecto realizó también tareas de contrainteligencia sobre el programa alemán de armas nucleares. Por medio de la operación Alsos, varios miembros del Proyecto Manhattan sirvieron en Europa, en ocasiones tras las líneas enemigas, apoderándose de materiales nucleares y documentación y trasladando a científicos alemanes hacia países de los Aliados. Por otra parte, a pesar de la férrea seguridad del proyecto, varios «espías del átomo» soviéticos consiguieron infiltrarse en el programa.
El primer artefacto nuclear detonado fue una bomba de implosión en la prueba Trinity, realizada en el campo de tiro y bombardeo de Alamogordo el 16 de julio de 1945. Otras dos bombas de tipo Little Boy y Fat Man se utilizaron respectivamente un mes después en los bombardeos atómicos de Hiroshima y Nagasaki. En los años inmediatamente posteriores a la guerra, el Proyecto Manhattan llevó a cabo varias pruebas de armamento en el atolón Bikini como parte de la operación Crossroads, desarrolló nuevas armas, promocionó el desarrollo de la red de laboratorios nacionales, apoyó la investigación médica sobre la radiología y cimentó las bases de la armada nuclear. El proyecto mantuvo el control sobre la investigación y producción de armas nucleares estadounidenses hasta la formación de la Comisión de Energía Atómica de los Estados Unidos en enero de 1947.
El descubrimiento de la fisión nuclear por parte de los químicos alemanes Otto Hahn y Fritz Strassmann en 1938, junto con su explicación teórica por parte de Lise Meitner y Otto Robert Frisch, hizo que el desarrollo de una bomba atómica fuera una posibilidad teórica. Se temía que los alemanes fueran los primeros en desarrollar una de estas bombas por medio de un proyecto propio, especialmente por parte de los científicos refugiados desde la Alemania nazi y otros países fascistas. En agosto de 1939 los físicos de origen húngaro Leó Szilárd y Eugene Wigner redactaron la carta Einstein-Szilárd, en la que advertían del potencial desarrollo de «bombas de una nueva clase extremadamente poderosas». En ella urgían a los Estados Unidos a tomar medidas para adquirir reservas de mineral de uranio y acelerar la investigación de Enrico Fermi y otros científicos sobre las reacciones nucleares en cadena. Albert Einstein firmó esta carta, que le fue entregada al presidente Franklin D. Roosevelt. Roosevelt le solicitó a Lyman Briggs, del Instituto Nacional de Estándares, que liderara el Comité Consultivo del Uranio para investigar los problemas indicados en esta carta. Briggs organizó una reunión el 21 de octubre de 1939, a la que asistieron Szilárd, Wigner y Edward Teller. El comité informó a Roosevelt en noviembre que el uranio «suministraría una posible fuente de bombas con una capacidad de destrucción mucho mayor que ninguna otra conocida hasta entonces».
El Comité Consultivo del Uranio se convirtió en el Comité de Investigación de Defensa Nacional (en inglés: National Defense Research Committee, NDRC) el 27 de junio de 1940. Briggs propuso un gasto de 167 000 dólares para la investigación del uranio, en particular del isótopo uranio-235, y del recién descubierto plutonio. El 28 de junio de 1941 Roosevelt firmó la Orden Ejecutiva 8807, con la que se creó la Oficina de Investigación y Desarrollo Científico (en inglés: Office of Scientific Research and Development, OSRD) con Vannevar Bush en la función de director. Esta oficina tenía el poder para dedicarse a grandes proyectos de ingeniería además de los de investigación. El Comité del Uranio pasó a ser la sección S-1 de la OSRD, eliminando del nombre la palabra «uranio» por motivos de seguridad.
En junio de 1939 en el Reino Unido, Frisch y Rudolf Peierls de la Universidad de Birmingham habían realizado avances significativos en la investigación de la masa crítica del uranio-235. Sus cálculos indicaban que dicha masa estaría dentro de un orden de magnitud de 10 kg (22 lb), una cantidad suficientemente pequeña como para llevarla cargada en un bombardero. Su memorándum Frisch-Peierls de marzo de 1940 inició el proyecto atómico británico y su Comité MAUD, que recomendó de forma unánime perseguir el desarrollo de una bomba atómica. En julio de 1940 el Reino Unido ofreció a Estados Unidos el acceso a sus investigaciones científicas y John Cockcroft fue el encargado de informar a los científicos estadounidenses sobre los desarrollos británicos, como parte de la Misión Tizard. Cockcroft supo entonces que el proyecto estadounidense era más pequeño que el británico y no estaba tan avanzado.
Como parte del intercambio científico, se transmitieron los descubrimientos del Comité MAUD a los Estados Unidos. Uno de sus miembros, el físico australiano Mark Oliphant, voló hasta Estados Unidos a finales de agosto de 1941 y se enteró de que los datos suministrados por el comité no le habían llegado a varios de los principales científicos estadounidenses. Oliphant procuró saber por qué estos descubrimientos estaban siendo aparentemente ignorados. Se reunió con la sección S-1 de la OSRD y visitó Berkeley (California), conversando de forma persuasiva con Ernest Lawrence. Lawrence quedó suficientemente impresionado como para comenzar su propia investigación en el uranio. Oliphant siguió reuniéndose con otros investigadores, entre los que se encontraban James B. Conant, Arthur Compton y George B. Pegram, consiguiendo de esta forma que los principales físicos estadounidenses estuvieran al tanto del potencial de las bombas atómicas.