La píldora anticonceptiva oral combinada (PAOC), a veces llamada pastilla anticonceptiva, es un tratamiento hormonal diseñado para suprimir la producción de progesterona y estradiol mediante el uso de análogos sintéticos. Aunque su función más conocida es prevenir el embarazo, también es eficaz en el tratamiento de ciertas condiciones médicas, aunque su uso para este fin no es tan ampliamente reconocido.
La píldora comenzó a utilizarse como anticonceptivo en la década de 1960 en los Estados Unidos, y es un método anticonceptivo muy popular. Es utilizada por más de 100 millones de mujeres en todo el mundo y casi 12 millones en los Estados Unidos. Su uso varía ampliamente según el país, edad, educación, y estado civil: un tercio de las mujeres de entre 16 y 49 años de edad en Gran Bretaña actualmente usan ya sea la píldora combinada o la "minipíldora" de progestágeno solo, en comparación con solo el 1 % de las mujeres en Japón.
La píldora anticonceptiva oral combinada no protege contra las infecciones de transmisión sexual como el VIH (sida), clamidia, herpes genital, condiloma acuminado, gonorrea, hepatitis B y sífilis. Para lograr protección contra las infecciones de transmisión sexual es necesario utilizar preservativo.
En la década de 1930, los científicos habían aislado y determinado la estructura de las hormonas esteroideas y encontraron que altas dosis de andrógenos, estrógenos o progesterona inhibían la ovulación. Sin embargo, la obtención de estas hormonas de las industrias farmacéuticas europeas producidas a partir de extractos de animales era extraordinariamente cara.
En 1939, Russell Marker, un profesor de química orgánica de la Universidad Estatal de Pensilvania, desarrolló un método para sintetizar progesterona de sapogeninas esteroideas vegetales, inicialmente usando zarzapogenina de zarzaparrilla, que resultó ser demasiado cara. Después de tres años de extensas investigaciones botánicas, descubrió una materia prima mucho mejor, la saponina del ñame mexicano no comestible (Dioscorea mexicana) encontrada en las selvas tropicales de Veracruz cerca de Orizaba. La saponina podría convertirse en el laboratorio a su resto aglicona diosgenina. Incapaz de interesar a su patrocinador de investigación Parke-Davis en el potencial comercial de sintetizar la progesterona a partir del ñame mexicano, Marker dejó la Universidad Estatal de Pensilvania y en 1944 cofundó Syntex con dos socios en Ciudad de México, compañía que dejó un año después. Syntex rompió el monopolio de las industrias farmacéuticas europeas en hormonas esteroideas, reduciendo el precio de la progesterona casi 200 veces en los siguientes ocho años.
A mediados del siglo XX, el escenario estaba listo para el desarrollo de un anticonceptivo hormonal, pero las compañías farmacéuticas, universidades y gobiernos no mostraron ningún interés en seguir con la investigación.
Estudios sobre la progesterona para prevenir la ovulación
A principios de 1951, el fisiólogo reproductivo Gregory Pincus, un líder en la investigación de hormonas y cofundador de la Fundación Worcester para la Investigación Biomédica (FWIB) en Shrewsbury, Massachusetts, se reunió por primera vez la fundadora estadounidense del movimiento anticonceptivo Margaret Sanger en una cena en Manhattan organizada por Abraham Stone, director médico y vicepresidente de Planned Parenthood Federation of America (PPFA), quien ayudó a Pincus obtener una pequeña donación de PPFA para empezar la investigación de anticonceptivos hormonales. La investigación empezó el 25 de abril de 1951 con el fisiólogo reproductivo Min Chueh Chang repitiendo y extendiendo los experimentos de 1937 de Makepeace et al. que mostraron que las inyecciones de progesterona suprimían la ovulación en conejos. En octubre de 1951, G. D. Searle & Company rechazó la solicitud de Pincus para financiar su investigación de anticonceptivos hormonales, pero lo mantuvo como consultor y continuó proporcionando compuestos químicos para evaluar.
En marzo de 1952, Sanger le escribió una breve nota mencionando la investigación de Pincus a su vieja amiga y seguidora, a la sufragista y filántropa Katharine Dexter McCormick, quien visitó la FWIB y su cofundador y un viejo amigo Hudson Hoagland en junio de 1952 para aprender sobre la investigación de anticonceptivos llevada a cabo en ese lugar. Frustrada cuando la investigación se estancó debido a la falta de interés y financiamiento por parte de PPFA, McCormick organizó una reunión en la FWIB con Sanger y Hoagland, cuando ella conoció a Pincus quien se comprometió a expandir y acelerar dramáticamente la investigación con McCormick proporcionando cincuenta veces el financiamiento previo de PPFA.
Pincus y McCormick alistaron al profesor clínico de ginecología de Harvard John Rock, jefe de ginecología en el Hospital de Brigham y de Mujeres (Brigham and Women's Hospital) y un experto en el tratamiento de la infertilidad, para dirigir la investigación clínica con mujeres. En una conferencia científica de 1952, Pincus y Rock, quienes se conocían hace muchos años, descubrieron que estaban usando métodos similares para alcanzar metas opuestas. En 1952, Rock indujo un estado de "pseudoembarazo" anovulatorio de tres meses en ocho de sus pacientes con infertilidad con el continuo aumento gradual de las dosis orales de estrógeno (dietilestilbestrol 5–30 mg/día) y dentro de los próximos 4 meses un alentador 15 % quedó embarazada.
En 1953, por sugerencia de Pincus, Rock indujo un estado de "pseudoembarazo" anovulatorio de tres meses en veintisiete de sus pacientes con infertilidad con un régimen oral de progesterona sola a 300 mg/día por veinte días de los días del ciclo 5-24 seguido por días sin pastillas para producir una hemorragia por abstinencia. Esto produjo la misma tasa de embarazo alentadora de 15 % durante los siguientes cuatro meses sin la problemática amenorrea de los previos regímenes continuos de estrógeno y progesterona. Pero el 20 % de las mujeres experimentó sangrado intermenstrual y en el primer ciclo la ovulación fue suprimida en el 85 % de las mujeres, indicando que se necesitarían mayores y más caras dosis de progesterona para suprimir la ovulación inicialmente y de manera constante.
Estudios sobre las progestinas para prevenir la ovulación
Pincus le pidió a sus contactos en compañías farmacéuticas que le enviaran compuestos químicos con actividad progestogénica. Chang examinó cerca de 200 compuestos químicos en animales y encontró los tres más prometedores eran la noretisterona de Syntex y el noretinodrel y norentandrolona de Searle.
Los químicos Carl Djerassi, Luis Ernesto Miramontes y George Rosenkranz, de Syntex, en la Ciudad de México, habían sintetizado la primera progestina oral altamente activa, la noretisterona, en 1951. El químico Frank B. Colton, de Searle en Skokie, Illinois, había sintetizado la progestina oral altamente activa noretinodrel (un isómero de la noretindrona) en 1952 y la norentandrolona en 1953.
En diciembre de 1954, Rock empezó los primeros estudios del potencial para suprimir la ovulación de las tres progestinas con dosis 5–50 mg por tres meses (por 21 días por ciclo-días 5-25 seguidos por días sin pastillas para producir una hemorragia por abstinencia) en cincuenta de sus pacientes con infertilidad en Brookline, Massachusetts. Las dosis de 5 mg de noretindrona y noretinodrel y todas las dosis de norentandrolona suprimían la ovulación, pero causaban sangrado intermenstrual, pero las dosis de 10 mg y más de noretindrona y noretinodrel suprimían la ovulación sin sangrado intermenstrual y condujeron a una tasa de embarazo del 14% en los siguientes cinco meses. Pincus y Rock seleccionaron el noretinodrel de Searle para el primer ensayo anticonceptivo en mujeres, citando su falta total de androgenicidad versus la androgenicidad muy ligera en pruebas en animales de la noretindrona de Syntex.
Desarrollo de un anticonceptivo oral combinado eficaz
Fue descubierto posteriormente que el noretinodrel (y noretindrona) estaban contaminados con un bajo porcentaje de estrógeno (mestranol) (un intermedio en su síntesis), con el noretinodrel en el estudio de Rock de 1954-5 conteniendo 4-7 % mestranol. Cuando la purificación del noretinodrel para que este contenga menos de 1 % de mestranol llevaba a sangrados intermenstruales, fue decidido incorporar intencionalmente un 2,2 % de mestranol, un porcentaje que no fue asociado con sangrados intermenstruales en los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres en 1956. La combinación de noretinodrel y mestranol fue dado el nombre patentado Enovid.