La insulina es una hormona polipeptídica, producida y secretada por las células beta de los islotes de Langerhans del páncreas.La insulina permite la entrada de glucosa en las células, así interviene en el control de la glucemia y en el metabolismo de los nutrientes, para la síntesis de componentes celulares como el glucógeno y los triglicéridos.Cuando no se produce insulina suficiente o cuando el organismo del animal no utiliza eficazmente la insulina que secreta, aparecen trastornos en los niveles de la glucosa en sangre, como la resistencia a la insulina y la diabetes.Gran número de estudios demuestran que la insulina como medicamento, es una alternativa segura, efectiva y tolerable para el tratamiento a largo plazo de la diabetes tipo 1 y la diabetes tipo 2.El aislamiento y la purificación de la insulina por F. Banting en el laboratorio de Fisiología de J. Macleod fue reconocido con el Premio Nobel en 1923 para ambos.
En 1909, el investigador belga Jean de Meyer acuñó el nombre de insulina (derivado del latín insula, ‘isla’) para designar a una sustancia, no identificada, producida por los islotes que Paul Langerhans describió, como «...montículos redondeados» como ínsulas.En 1916 Nicolae Paulescu desarrolló en Bucarest un extracto pancreático acuoso que, tenía un efecto normalizador sobre los niveles de azúcar en la sangre. En 1921 escribió cuatro artículos sobre el trabajo realizado. En 1921 Frederick Grant Banting, Charles Best, James Collip y J.J.R. Macleod de la Universidad de Toronto aislaron y purificaron la insulina. Otros investigadores habían producido antes extractos con efectos similares, pero se habían detenido al comprobar que causaban reacciones tóxicas. Banting y Macleod recibieron el Premio Nobel en 1923 por el descubrimiento.En 1923, las compañías farmacéuticas obtuvieron la licencia para producir insulina sin pagar derechos de autor, años después fue accesible. En ese año ya se producía insulina suficiente como para comercializar. Se lograban extraer unas 3500 Unidades de insulina (U) por cada kilogramo (kg) de tejido pancreático de vaca o cerdo.En 1951 Frederick Sanger aclaró la secuencia de aminoácidos de la insulina. Este resultado le valió su primer Premio Nobel de química en 1958.
Entre los vertebrados, la insulina conserva una íntima similitud estructural. Por ejemplo, la insulina bovina difiere de la humana en solo tres aminoácidos, mientras que la porcina difiere solo en uno, por lo tanto, las insulinas de procedencia animal tienen la misma efectividad que la humana. La insulina de los túnidos es similar a la humana, y clínicamente efectiva para su uso en humanos, fue utilizada en Japón hasta 1956.
Aún la insulina del invertebrado Caenorhabditis elegans, un nematodo, es muy similar en estructura, tiene efectos celulares muy parecidos y se produce de manera análoga a la de los humanos. De modo que es una proteína que se ha preservado a lo largo de la evolución del tiempo, sugiriendo su rol fundamental en el control metabólico animal.
El péptido C, producto del desdoblamiento de la proinsulina, difiere considerablemente entre las diferentes especies.
La estructura secundaria de la insulina es muy compleja para el tamaño de la molécula, presentando motivos de estructura hélice alfa (α) y giro beta (β) en ambas cadenas y lámina beta (β) en la cadena B.
La conformación estructural de la insulina es esencial para su actividad como hormona. La insulina es sintetizada y almacenada en el cuerpo en forma de un hexámero, es decir, una unidad compuesta por seis insulinas, mientras que su forma activa es la de una hormona monómero, es decir, la molécula de insulina sola. Seis moléculas de insulina permanecen inactivas por largo tiempo en su forma hexamérica, como forma de almacenamiento de disponibilidad rápida y protección de la altamente reactiva molécula de insulina.
En el humano el gen INS, que codifica la pre-proinsulina de cadena única de 110 aminoácidos, precursora de la insulina, está localizado en el cromosoma 11 (brazo p, banda 15.5).
El gen de la insulina humana (INS) es pequeño de 1425 pares de bases ubicado en el cromosoma 11 y está compuesto por 3 exones separados por 2 intrones.
Se han identificado una variedad de alelos mutantes en la región que codifica al gen. También se han descrito varias secuencias reguladoras a nivel de la región promotora del gen de la insulina humana sobre la cual se unen los factores de transcripción. En general, se sabe que las cajas A se unen a factores Pdx1, que las cajas E se unen a NeuroD, las cajas C sobre MafA y que las secuencias denominadas elementos de respuesta al cAMP se unen sobre los factores de transcripción CREB. Se han descubierto también varios silenciadores genéticos que inhiben la transcripción de la insulina.
La insulina se sintetiza en las células beta (β), las cuales representan en el humano, el 60-70 % de todas las células endócrinas del páncreas. La síntesis de la insulina se realiza a partir de su pre-pro-hormona una cadena única, que en el humano es de ciento diez aminoácidos y con masa molecular de 11 981 daltons (Da), la que es transformada en pro-hormona llamada proinsulina, y esta última en insulina.Esta molécula precursora, por acción de enzimas proteolíticas conocidas como prohormona convertasas, específicamente la proproteína convertasa 1 y la proproteína convertasa 2, así como la exoproteasa carboxipeptidasa E.
La producción endógena de insulina es regulada en varios pasos a lo largo de su ruta sintética. Primero sobre la transcripción del ADN, específicamente a nivel del gen de la insulina. Luego a nivel de la estabilidad del ARNm y a nivel de la traducción del ARNm. Finalmente, también se regula a nivel de las modificaciones postraducción.[cita requerida]
La síntesis de la insulina pasa por una serie de etapas. Primero la preproinsulina es creada por un ribosoma en el retículo endoplasmático rugoso (RER), que pasa a ser (cuando pierde su secuencia señal) proinsulina. Esta es importada al aparato de Golgi, donde se modifica, eliminando una parte (péptido C) y uniendo los dos fragmentos restantes mediante puentes disulfuro.
Ciertas modificaciones ejercidas sobre la proinsulina le eliminan una región del centro de la molécula denominada péptido C quedando libres los extremos C-terminal y N-terminal. Estos extremos libres tienen 51 aminoácidos en total y se denominan cadenas A (21 aminoácidos) y B (30 aminoácidos), los cuales terminan unidas entre sí por medio de enlaces disulfuro. De modo que la proinsulina consta de las cadenas B-C-A y los gránulos secretorios liberan las tres cadenas simultáneamente.
Dentro del aparato de Golgi, la proinsulina es enviada al interior de vesículas secretoras y de almacenamiento ricas en Zn2+ y Ca2+. Una vez dentro de la vesícula, se forman especies hexaméricas de la proinsulina con dos átomos de zinc por cada hexámero de proinsulina:
las cuales son posteriormente convertidas en el hexámero de insulina —por acción de enzimas proteolíticas y produciendo también la proteína C—.
La biosíntesis de insulina es generalmente rápida (menos de ∼2 h) y eficiente, con solo 1 a 2 % de remanente de proinsulina dentro de los gránulos secretores maduros.
La insulina se sintetiza y se libera bajo la influencia de varios estímulos, entre ellos, la ingesta de proteínas, carbohidratos y su paso a la sangre a partir de los alimentos digeridos. Muchos carbohidratos producen glucosa, aumentando sus niveles en el plasma sanguíneo y estimulando de inmediato la liberación de insulina a la circulación portal. También se ha demostrado que la hormona de crecimiento es capaz de aumentar la secreción de insulina humana.