El departamento de Santa Cruz es uno de los nueve departamentos en que se divide Bolivia. Su capital y ciudad más poblada es Santa Cruz de la Sierra. Es el departamento en mayor importancia económica de Bolivia y está ubicado al este del país, limitando al norte y este con la República Federativa de Brasil, al sur con la República del Paraguay, al suroeste con el departamento de Chuquisaca, al oeste con el departamento de Cochabamba y al noroeste con el departamento del Beni. Con 370 621 km² es el departamento más extenso del país, así como el más poblado, con una población de 3 122 605 habitantes para el 2024, desplazando al departamento de La Paz en el año 2023.
Ocupa un tercio (33,74%) del territorio boliviano. Es la sexta mayor entidad subnacional de América Latina, luego de cinco estados del Brasil (Amazonas, Pará, Mato Grosso, Minas Gerais y Bahía) y la mayor entidad subnacional hispanoparlante de América.
Según datos oficiales del Instituto Nacional de Estadística (Bolivia), en 2016 la economía de todo el departamento de Santa Cruz (producto interno bruto) alcanzó los 9851 millones de dólares estadounidenses, con lo cual llega a representar al 28,93% de la economía de Bolivia (34 053 millones). En cuanto al ingreso por habitante (PIB per cápita), el departamento cerró el año 2016 con USD 3200 en promedio por cada cruceño. Actualmente está considerada como capital económica de Bolivia, destacando la agropecuaria, el forestal, el minero y el de los hidrocarburos.
Antes de la llegada de los europeos en el siglo XVI, el territorio estaba escasamente poblado (< 1hab/km²) por muy diversas etnias de linajes amazonidos y pámpidos, que eran principalmente cazadoras-recolectoras; aunque algunos grupos como los arawakos chané llegaron a practicar una horticultura regular con visos de incipiente agricultura en la cual predominaba la yuca/mandioca seguida del maíz. Estas diversas etnias se hallaban frecuentemente en guerra entre ellas; los amazonidos arawakos -particularmente los llamados chanés, por ejemplo, fueron subyugados por los -también amazonidos- guaraníes creando el grupo mixogénico conocido como "chiriguanos" incluyendo las parcialidades de los itatines (en el este), pausernas-guara sug'we (o itenez) en el este, izozog y mbia yuki, en el núcleo territorial habitaban los guarayos, gorgotoquis (entre el río Guapay y la región de San José de Chiquitos), al este los chapakuras, los otuquis, los guatos (o xarayes) y los pámpidos mal denominados chiquitos (incluyendo a los penoikia o penoquiquias, saravecas, paunacas, paiconecas, pioconas, piñocas, manasicas, animomecas), al sur se destacaban los ayoreos ("morotocos" o "ugaraños"), al sureste los išir (vulgarmente llamados "chamacocos" o "zamucos" -aunque la palabra zamuco originalmente designó tanto a los ayoreo -o "ugaraños"- como a los chamacocos), también los siriones (sirionó), yucaráes-yuras, itomanas, bororos en el este.
En el territorio actual que hoy ocupa el departamento de Santa Cruz, la primera llegada de europeos documentada se inició desde el sureste y habría sido llevada a cabo por Alejo García circa 1523 a 1525, quien lideró a una muchedumbre de guaraníes en busca de la Sierra de la Plata -vale decir, las zonas mineras de los Andes. Le siguió Juan de Ayolas quien partió desde el Puerto de La Candelaria ubicado en el río Paraguay probablemente en las cercanías de la actual ciudad brasileña de Corumbá, la expedición de Ayolas en la región abarcó el periodo que va de 1537 a 1540. Luego le siguió otro español, antiguo lugarteniente de Ayolas: Domingo Martínez de Irala quien en la laguna La Gaiba fundó la efímera ciudad y Puerto de Los Reyes (año 1543), luego hubo un intento más por parte de Álvar Núñez Cabeza de Vaca.
La base de la expansión de los españoles se ubicaba en la consolidada ciudad de Asunción del Paraguay, desde allí es que también partió el primer "conquistador" que se estableció definitivamente en la región del Grigotá: la ciudad de Santa Cruz de la Sierra fue fundada el 26 de febrero de 1561 por el capitán español Ñuflo de Chaves, quien comandaba una expedición proveniente del Paraguay. En la Chiquitania (Llanos de Chiquitos) y en la cuenca del Parapetí se establecieron bastante exitosamente pueblos y ciudades misionales fundadas por jesuitas y franciscanos, esto desde fines del siglo XVII y especialmente en el siglo XVIII, testimonio de ello son, entre muchas otras las ciudades de San José de Chiquitos y San Ignacio de Velasco.
El actual territorio departamental formó la Gobernación de Santa Cruz de la Sierra dependiente de la Real Audiencia de Charcas dentro del Virreinato del Perú hasta la creación del Virreinato del Río de la Plata en 1776. En 1777 fue creada la Gobernación de Chiquitos a la vez que la Gobernación de Moxos, las cuales estaban: "sujetos al Presidente y Audiencia de Charcas, para el orden gradual de los recursos y demás asuntos que por su gravedad e importancia piden su conocimiento, y al gobernador de esa Provincia de Santa Cruz de la Sierra en lo militar por ahora".
La Real Ordenanza de Intendentes de Ejército y Provincia del 28 de enero de 1782, dividió el Virreinato del Río de la Plata en ocho intendencias, entre ellas la Intendencia de Santa Cruz de la Sierra, siendo suprimidos los gobiernos de Chiquitos y de Moxos.
Como consecuencia de la Revolución de Mayo en Buenos Aires, en agosto de 1810 el capellán José Andrés de Salvatierra lideró un movimiento libertador en el fuerte de Membiray (actual Choreti) en la región conocida como Cordillera, que el 24 de septiembre de 1810 tomó la ciudad de Santa Cruz de la Sierra, donde un cabildo abierto depuso al subdelegado Pedro José Toledo y se formó la Junta Provisoria o Junta de Gobierno, liderada por Antonio Vicente Seoane, el coronel Antonio Suárez, José Andrés de Salvatierra, Juan Manuel Lemoine y el enviado de la Primera Junta de Buenos Aires, Eustaquio Moldes. Cabe mencionar que la fecha del pronunciamiento es discutida, ya que algunas fuentes mencionan que el hecho se dio el 27 de mayo de 1811, y no así el 24 de septiembre de 1810. (Ver: Republiqueta de Santa Cruz).
Tras la derrota revolucionaria en la batalla de Huaqui el 20 de junio de 1811, el teniente coronel realista José Miguel Becerra se levantó en Cordillera y restauró el gobierno español en Santa Cruz de la Sierra, siendo nombrado por Goyeneche como gobernador intendente de la nueva intendencia de Santa Cruz de la Sierra.
Ante el nuevo avance del Ejército del Norte al Alto Perú liderado por Manuel Belgrano el coronel Antonio Suárez tras la fuga al Brasil de Becerra el 18 de marzo de 1813, recuperó la ciudad y asumió el gobierno de la intendencia de Santa Cruz, siendo luego nombrado (junto con Cosme Damián Urtubey) como diputado ante la Asamblea del año XIII en Buenos Aires, por lo que Belgrano designó a Ignacio Warnes como gobernador, quien asumió el 24 de septiembre. Llegó a la ciudad con una fuerza de sólo 25 soldados, entre ellos el cruceño José Manuel Mercado.
Como consecuencia de las derrotas en las batallas de Vilcapugio y Ayohuma a fines de 1813, el ejército de Belgrano se retiró del Alto Perú. Nombró a Juan Antonio Álvarez de Arenales como "Comandante general de las tropas del interior" y gobernador de Cochabamba, al mismo tiempo que nombraba a Warnes como gobernador de Santa Cruz. Este último, en su calidad de subordinado de Álvarez de Arenales, quien ostentaba el cargo de 'gobernador político y militar de la provincia de Cochabamba y todas sus dependencias [incluyendo Santa Cruz]', organizó un Ejército Patriota Cruceño y estableció un gobierno autónomo, conocido como la Republiqueta de Santa Cruz. Esta fuerza combatió, en coordinación con las tropas del propio Arenales, a los realistas entre 1813 y 1816, y desde ese año hasta 1825 continuó la lucha bajo el mando de José Manuel Mercado. (Ver: Republiqueta de Vallegrande.)"
Warnes y Mercado comandaron tres importantes batallas que contribuyeron sustancialmente a la independencia de las Provincias Unidas en Sudamérica: la Batalla de La Florida (1814) en la misión de Florida, la Batalla de Santa Bárbara (1815) y la Batalla de El Pari (1816), en la cual fue inmolado en combate Ignacio Warnes, no sin antes haber exterminado casi totalmente al ejército realista.