Die Schlacht bei Megiddo, die am 26. Aprilgreg. (21. Schemu I) 1457 v. Chr. im 23. Regierungsjahr des Königs Thutmosis III. nordwestlich von Megiddo stattfand, ist die vermutlich am ausführlichsten dargestellte kriegerische Auseinandersetzung aus dem alten Ägypten. Die wichtigste Quelle über den Feldzug sind die sogenannten Annalen, die Thutmosis III. in Hieroglyphenschrift an die Tempelwände des Annalensaals im Karnak-Tempel anbringen ließ. Bei diesem Annalentext handelt es sich um eine überarbeitete Kurzform eines Tagebuchs, das Schreiber während des Feldzugs führten und das nach der Rückkehr im Tempelarchiv aufbewahrt wurde.
Unter der Herrschaft von Hatschepsut fielen vermutlich wichtige Gebiete in Vorderasien von Ägypten ab und die Vormachtstellung in diesem Gebiet ging verloren. Als sich in Vorderasien eine Koalition syrischer Fürsten unter der Führung des Fürsten von Kadesch zusammenschloss, rüstete der ägyptische König Thutmosis III. in den ersten Monaten seiner Alleinregierung für einen Feldzug, vielleicht als Präventivschlag aus Angst vor einer drohenden Eroberung Ägyptens.
Die Gegner um den Fürsten von Kadesch versammelten sich bei der Festung von Megiddo. Thutmosis III. entschied sich für eine riskante Route durch das Karmelgebirge, um den Überraschungseffekt für sich in Anspruch zu nehmen. Völlig überrascht zogen sich die Gegner nach dem ägyptischen Angriff in die Festung zurück. Offenbar begingen die Ägypter den Fehler, zu früh zu plündern, so dass sich die Fürsten in die Festung retten konnten und sie erst nach mehrmonatiger Belagerung zur Aufgabe gezwungen werden konnten.
Die Schlacht bei Megiddo leitete den Auftakt für fast jährlich stattfindende Feldzüge nach Vorderasien ein. Neben dem 1. kam es nur bei dem 8. und 10. Feldzug zu richtigen Feldschlachten, bei den anderen handelte es sich vermutlich um kleinere Unternehmungen, um Tribute einzusammeln und die Basis für weitergehende Präsenz zu schaffen. Daraus entwickelte sich ein ägyptischer Imperialismus in Vorderasien.
In der zweiten Zwischenzeit herrschten über ein großes Gebiet Ägyptens die sogenannten Hyksos („Herrscher der Fremdländer“), eine Gruppe von Einwanderern aus Vorderasien. Schließlich gelang es einem thebanischen Fürstengeschlecht (das der 17. Dynastie entspricht), die Hyksos aus Ägypten zu vertreiben: Nachdem bereits Seqenenre und Kamose mehrere Feldzüge gegen die Hyksos unternommen hatten, war es Ahmose, der Auaris einnahm und die Hyksos endgültig vertreiben konnte. Damit begründete er das Neue Reich. Ahmose zog danach weiter und belagerte Scharuhen, eine südpalästinische Stadt, etwa 25 km südlich von Gaza, die vermutlich die Hauptstadt im Kernbereich der Hyksos war. Auch die Nachfolger Amenophis I. und Thutmosis I. setzten die ägyptischen Bestrebungen nach Vorderasien fort. Nicholas Reeves bezeichnet Thutmosis I. als Architekten des ägyptischen Imperiums im Ausland. Unter Thutmosis II. war Ägyptens Vormachtstellung in Vorderasien noch vorhanden. In der Zeit Hatschepsuts findet man nur wenige Erwähnungen Asiens. Vermutlich fielen in ihrer Regierungszeit wichtige Gebiete von Ägypten ab, und Ägyptens Einflussgebiet erstreckte sich, wenn überhaupt, auf den südlichen Teil Palästinas.
In Vorderasien schloss sich eine Koalition syrischer Fürsten unter der Führung des Fürsten von Kadesch zusammen. Insgesamt nennt Thutmosis III. die (wohl eher symbolische) Zahl von 330 Fürsten und Königen. Nach der Ansicht von Wolfgang Helck handelte es sich beim ersten Feldzug Thutmosis' III. um eine „offensive Verteidigung“. Seiner Meinung nach führte die passive Haltung Hatschepsuts zu immer weiter gestreckten Plänen des Mitannikönigs. Der Aufmarsch der Truppen um den Fürsten von Kadesch konnte demnach nur das Ziel gehabt haben, Ägypten zu erobern. Thomas Schneider bezweifelt allerdings, dass es sich dabei um eine drohende Rückeroberung Ägyptens durch die Großmacht Mitanni handelte, als Anknüpfung an die Herrschaft der Hyksos. Francis Breyer hält immerhin fest, dass nach der Fremdherrschaft der Hyksos das Sicherheitsbedürfnis gegenüber Vorderasien in Ägypten offenbar sehr groß war. Während in den nachfolgenden Feldzügen Thutmosis' III. der Gegner allein Mitanni war, hieß der Gegner der Schlacht bei Megiddo noch Kadesch: Ab ca. 1550 bestehen zunehmend Kontakte von Qadeš zum Norden ins Transjordan-Gebiet, d. h. für eine kurze Zeit nach dem Zusammenbruch der alten Machtgefüge und dem Aufstieg von Mitanni hatte sich Qadeš daran gemacht, selbst das entstandene Vakuum zu füllen. Christian Langer hält die Rechtfertigung eines Angriffs als Präventivschlag für problematisch. Dieser könnte auch als Verschleierung eines Angriffskrieges gedient haben.
Dass nur zwei Monate zwischen den Kampfhandlungen und dem Tod von Hatschepsut vergingen, deutete Helck als Hinweis, dass Hatschepsut von Thutmosis III. ermordet worden ist. Die Bedrohung Ägyptens war das auslösende Moment für den Regierungswechsel, da Thutmosis III. im Gegensatz zu Hatschepsut der Bedrohung nur offensiv begegnen konnte. Donald B. Redford rechnete aus, dass diese kurze Zeit zur Vorbereitung eines solchen Unternehmens nicht ausreichte und sie damit schon unter Hatschepsut geplant wurden.
Die wichtigste Quelle über den Feldzug sind die sogenannten Annalen, die Thutmosis III. in Hieroglyphenschrift an die Tempelwände des Annalensaals im Karnak-Tempel anbringen ließ, und zwar im Umgang um das Granitsaktuar, im östlichen Annalensaal, auf der Nordwand. Bei diesem Annalentext handelt es sich um eine überarbeitete Kurzform eines Tagebuchs, das Schreiber während des Feldzugs führten und nach der Rückkehr im Tempelarchiv aufbewahrt wurde. Zwar neigen ägyptische Quellen aus ideologischen Gründen zur Übertreibung, um die eigene Überlegenheit gegenüber den Ausländern darzustellen, die Annalen des Thutmosis III. werden aber weitestgehend als zuverlässige Quelle der Ereignisse angesehen. Thutmosis gab in seinem 40. Regierungsjahr den Auftrag, die Ereignisse chronologisch, nach Regierungsjahren geordnet, zusammenzustellen.
Trotzdem weist Martin Noth darauf hin, dass die Tagebücherauszüge mit genauen Tagesdaten und Ortsangaben nur einen äußeren Rahmen bilden. Davon gilt es jene Erzählungen zu trennen, in denen Vorgänge interpretiert oder sogar geschaffen werden, die nicht so geschehen sind, die aber in dieser Weise geschildert werden müssen, um die innere „Wahrhaftigkeit“ des Ablaufes herzustellen. Es besteht also eine Diskrepanz zwischen den historischen Fakten und der aus der ägyptischen Weltanschauung entwickelten Wirklichkeit. Für eine Unterscheidung werden neben inhaltlichen auch stilistische Kriterien herangezogen. Allgemein geben Infinitivkonstruktionen mögliche Hinweise auf die Herkunft aus Annalen („Annalenstil“).
Die Quellen für Thutmosis' Feldzüge sind auf jeden Fall ausführlicher als für alle vergleichbar anderen in der ägyptischen Geschichte. J. B. Bury bemerkte, dass wir mehr über diese Feldzüge des Thutmosis III. aus dem 15. Jahrhundert v. Chr. wissen als über jene von Stilicho oder Flavius Aëtius im 4. bis 5. Jahrhundert.
Eine Nebenüberlieferung der Ereignisse sind die Ortsnamenlisten (auch Toponymlisten), die Thutmosis III. an den Pylonen 6 und 7 im Karnak-Tempel anbringen ließ. Lange Zeit galten sie als wichtige Quelle für die vorderasiatische Demografie und die Geschichte der ägyptischen Eroberungen. Durch diese Listen, die angeblich „die Länder von Ober-Retjenu aufzählen, die Seine Majestät in Megiddo einschloss“ machen nach Helck das Fortschreiten des Vormarsches erkennbar.
Die Interpretation dieser Toponymlisten ist jedoch problematisch. Es ist unklar, wie die Schreiber über die Ortsnamen informiert wurden. Sie kannten diese vermutlich schon vor dem Feldzug. Die Listen sind nicht chronologisch nach dem Feldzug geordnet. Die unwahrscheinlichste Interpretation ist für Redford die einer Liste von besiegten Städten. Auch eine hierarchische Gliederung der Städte nach Wichtigkeit ist nicht festzustellen. Es gibt unterschiedliche Auslegungen der sogenannten „Syllabischen Schrift“.