Die Stadt Mainz ist römischen Ursprungs und kann auf eine über 2000-jährige Geschichte zurückblicken. Als römisches Legionslager Mogontiacum gegründet, war die Stadt später Hauptstadt der Provinz Germania superior und von 780/82 bis 1803 Erzbischofssitz. Ihre Blüte erlebte die Stadt in der Zeit von 1244 bis 1462, als sie Freie Stadt war. Danach wurde ihre Geschichte bis zum Ende des 18. Jahrhunderts durch die Kurfürsten und Erzbischöfe von Mainz bestimmt, die in der Stadt residierten. Nach dem Ende dieser Ära verlor die Stadt Mainz in der Zeit als Bundesfestung weitgehend ihre Bedeutung, während die Bedeutung als Festung stieg. 1946 wurde Mainz Landeshauptstadt von Rheinland-Pfalz.
Schon für die Zeit vor 20.000 bis 25.000 Jahren ist menschliches Leben in der Gegend des heutigen Mainz bezeugt. 1921 wurde auf dem Mainzer Linsenberg ein Rastplatz von Jägern freigelegt, der aus der letzten Eiszeit stammt und als bedeutendes Relikt Eingang in die Fachliteratur gefunden hat. Dieser ist die älteste Spur menschlichen Lebens auf dem Mainzer Stadtgebiet.
Bedingt durch den Rhein, der von Anfang an die Lebensader der Stadt war, fand nach Ende der Steinzeit vor allem gegen 1800 v. Chr. ein reiches Kultur- und Völkerleben im heutigen Mainzer Raum statt, das sich über die Bronzezeit durch alle Epochen zieht.
In der zweiten Hälfte des 1. Jahrtausends v. Chr. waren die Kelten die bestimmende Macht am Oberrhein. Sie besiedelten auch den Mainzer Raum und nannten diese Siedlung, die mit dem Stadtbegriff jedoch nicht vergleichbar ist, nach einem ihrer Götter namens Mogon. Aus dieser Bezeichnung leiteten die später eintreffenden Römer den Stadtnamen Mogontiacum ab, den erstmals Tacitus erwähnte.
75 v. Chr. kamen schließlich die Germanen unter der Führung von Ariovist in die Nähe von Mainz, wo sie den Rhein in Richtung Gallien überschritten. Die bis dahin am Mittelrhein lebenden Kelten wurden zurückgedrängt, wobei in der Mainzer Gegend, die zum äußersten Einflussbereich des Stammes der keltischen Treverer gehörte, der Anteil der keltischen Bevölkerung bis zur Ankunft der Römer nachweislich relativ intakt blieb.
Nach dem Gallischen Krieg, der mit der Schlacht um Alesia 52 v. Chr. endete, orientierte sich das Imperium Romanum unter Julius Caesar und später Augustus Richtung Rhein und Germanien. Die Römer eroberten zunächst die linksrheinischen Gebiete, um von dort aus das rechtsrheinische Germanien (Germania Magna) zu unterwerfen. Eines der Lager, das im Zuge dieses Planes am Rhein errichtet wurde, war das 13/12 v. Chr. von Nero Claudius Drusus angelegte spätere Mogontiacum. Die Stadt gehört somit zu den ältesten Städten in Deutschland.
Mogontiacum gehörte fast 500 Jahre zum Römischen Reich. Ein früher angegebenes Gründungsdatum des Legionslagers 38 v. Chr. ist archäologisch nicht nachweisbar und heute nicht mehr haltbar. Dennoch wurde es noch 1962 offiziell zum Anlass der Zweitausendjahrfeier genommen. Der sicher datierte Beginn der römischen Geschichte von Mainz wird auf das Jahr 13/12 v. Chr. gelegt. Im Zuge der Expansionspolitik des römischen Reiches Richtung Germanien kam es (spätestens) zu diesem Zeitpunkt zur Gründung eines Legionslagers an der Mainmündung bei Mainz sowie einer ständigen Etablierung der römischen Herrschaft bis zum Rhein. Dafür verantwortlich war – bis zu seinem Tode im Jahre 9 v. Chr. – Nero Claudius Drusus.
Im Lager waren bis zum Jahr 90 n. Chr. ständig erst zwei (beginnend mit der 14. Legion Gemina und der 16. Legion Gallica), später eine Legion (22. Legion Primigenia Pia Fidelis, die Mainzer „Hauslegion“ bis zur Mitte des 4. Jahrhunderts n. Chr.) stationiert. In Vorbereitungen zu diversen Feldzügen nach Germanien waren zeitweilig sogar bis zu vier Legionen sowie Auxiliartruppen in Mainz stationiert. Ein Teil dieser zusätzlichen Truppen wurde in einem zweiten großen Militärlager, das bis zum Ende des 1. Jahrhunderts n. Chr. bestand, untergebracht. Es lag bei Weisenau auf dem Gelände des heutigen Steinbruchs und ist archäologisch nicht mehr nachweisbar. Dadurch zog der Militärstützpunkt Mogontiacum auch Händler, Handwerker und Wirtsleute an. Die um das Lager lebenden Menschen hatten jedoch keine Bürgerrechte und waren vom Standortkommandanten abhängig. Das Hauptlager, an das noch der heutige Stadtteilname Kästrich (Castrum) erinnert, war wie die übrigen Römerlager aufgebaut: Zwei sich kreuzende Straßen (Via praetoria, Via principalis, Via decumana) mit vier Toren (Porta praetoria, Porta decumana, Porta principalis dextra, Porta principalis sinistra).
Nach dem Desaster in der Varusschlacht 9 n. Chr. wurde der Rhein zwischenzeitlich zum Grenzfluss zwischen Germanien und dem Imperium. 89 n. Chr., nach der Niederschlagung des Saturninus-Aufstands, wurde die Stadt zusätzlich zu ihrer militärischen Funktion als wichtigstes Heerlager an der Rheingrenze auch zum zivilen Verwaltungszentrum und zur Hauptstadt der neugebildeten Provinz Germania superior (Obergermanien). Die Provinz reichte vom Oberrhein bis nach Koblenz, das damals Confluentes hieß. Nördlich davon lag die Provinz Germania inferior mit Colonia Claudia Ara Agrippinensium (Köln) als Provinzhauptstadt. Ein umfassendes Bauprogramm speziell des flavischen Kaiserhauses (Ausbau des Legionslagers in Stein, Aquäduktbau, dauerhafte Pfahlrostbrücke mit massiven Steinpfeilern) sowie die Eroberung der Wetterau und der Beginn des Limesbaues dort kennzeichneten die Entwicklung von Moguntiacum im 1. Jahrhundert n. Chr.
In der Folgezeit blühte Mainz auf, erreichte aber als Zivilsiedlung nie den Status von Köln oder Trier. Händlerstraßen, zum Beispiel nach Divodurum (Metz), machten die Stadt wohlhabend. Stadt und Umland wurden jedoch ab dem Ende des 2. Jahrhunderts n. Chr. immer häufiger von einfallenden Stämmen wie den Chatten, Alamannen und den Vandalen bedroht, vor allem nach dem Fall des Limes 258 n. Chr.
Dies führte 259/260 n. Chr. zum Verlust des rechtsrheinischen Limesgebietes, Mogontiacum wurde wieder Grenzstadt. Im dritten und spätestens im vierten Jahrhundert hielt auch das Christentum in der Stadt Einzug. Spätestens 368 ist von der Präsenz eines Bischofs in der Stadt auszugehen (siehe auch: Geschichte des Bistums Mainz).
Im gleichen Jahrhundert trat jedoch der Verfall des Imperium Romanum immer deutlicher zutage. Vor allem die Alamannen bedrohten Mainz und besetzten 352/355 die Stadt. Weitere Einfälle sind aus den Jahren 357, 368 und 370 belegt. Julian eroberte die Stadt 357 n. Chr. nochmals von den Alamannen zurück und verstärkte die Rheinflotte in Mainz (Römerschiffe). Auch die bereits im 3. Jahrhundert n. Chr. erbaute Stadtmauer wurde nochmals in der zweiten Hälfte des 4. Jahrhunderts umgebaut und erneuert. In der Neujahrsnacht 407 eroberten die Vandalen die Stadt und zerstörten sie (siehe → Rheinübergang von 406). 451 fielen schließlich die Hunnen ein, richteten aber nach neuester Forschung keine großen Schäden in Mainz an. Die Zeit des römischen Mainz war damit aber vorbei. Die Franken übernahmen die Herrschaft und gliederten Mainz zum Ende des 5. Jahrhunderts in ihr Reich ein.
Merowinger, Karolinger und Ottonen
Zwischen den Franken und den Alamannen, dem zweiten großen Volksstamm dieser Gegend, entbrannte gegen Ende des 5. Jh. ein Kampf um die Vorherrschaft über die ehemals römischen Gebiete. 496/97 ließ sich der Frankenkönig Chlodwig I. aus dem Hause der Merowinger nach einem Gelübde taufen. Chlodwig vertrieb in der Folge die Alamannen aus dem Gebiet. Er wurde König Westfrankens und Galliens, später auch des Kölner Frankenreiches, zu dem vermutlich auch Mainz gehörte. Mainz wurde so Teil eines fränkischen Großreiches und von der Grenz- zur Binnenstadt. Ab dieser Zeit, vor allem aber zur Zeit des Bischofs Sidonius (6. Jahrhundert) blühte das Christentum in der Stadt auf und es kam erstmals wieder zu Bautätigkeiten. Im 7. und 8. Jh. begann die Zeit der Mission durch Benediktinermönche aus dem angelsächsischen Gebiet. Der bedeutendste dieser Missionare war der aus Wessex stammende Missionserzbischof Bonifatius. Dieser betrieb 744 die Absetzung des wegen der Ausübung von Blutrache für unwürdig befundenen Gewiliobus und wurde selbst Bischof von Mainz, von wo aus er die Christianisierung von Hessen und dem Friesland einleitete. Unter seinem Nachfolger Lullus (Lul) wurde das Bistum um 780/782 zum Erzbistum erhoben. Die Kirche von Mainz entwickelte sich zur größten Kirchenprovinz nördlich der Alpen (siehe: Bistum Mainz), was auch die Bedeutung der Stadt an sich hervorhob.