Die Geschichte Siziliens ist durch die zentrale Lage der Insel im Mittelmeer geprägt. Als Stützpunkte für Seefahrt und Handel hatten die Städte Siziliens stets eine große Bedeutung. Immer wieder haben sich deshalb neue Eroberer der Insel bemächtigt, sind geblieben, haben sich mit der bereits ansässigen Bevölkerung vermischt und ihre Spuren in der Kultur Siziliens hinterlassen. Nur selten war die Insel politisch selbständig, zumeist wurde sie von Mächten beherrscht, die ihr politisches Zentrum nicht auf Sizilien hatten.
Verglichen mit Kontinentaleuropa wurde Sizilien erst spät besiedelt. Die ältesten Funde stammen aus dem frühen Jungpaläolithikum, dem letzten Abschnitt der Altsteinzeit, um etwa 35.000 v. Chr. Die Menschen dieser Zeit lebten als Jäger, Fischer und Sammler und hinterließen Spuren in natürlichen Grotten und Felsnischen. Zu ihren bedeutendsten kulturellen Hinterlassenschaften gehören die Höhlenmalereien und Ritzzeichnungen in der Grotta del Genovese auf der Insel Levanzo und in den Addaura-Höhlen im Monte Pellegrino bei Palermo. Die Funde konzentrieren sich im Nordwesten Siziliens auf das Gebiet zwischen Palermo und Trapani sowie im Südosten auf die Umgebung von Syrakus.
Im Gegensatz zum Festland, wo sich Mitte des 7. Jahrtausends die produzierende Lebensweise durchsetzte, erfolgte der Zuzug einer Bevölkerung mit sesshafter Lebensweise, Ackerbau und Viehhaltung nach Sizilien erst in der fortgeschrittenen Jungsteinzeit zu Anfang des 5. Jahrtausends. Durch die Nutzung der Keramik lassen sich nun die verschiedenen Kulturen voneinander abgrenzen. Die ältesten jungsteinzeitlichen Funde auf Sizilien (4800–3700 v. Chr.) stammen aus der Nähe von Stentinello nordöstlich von Syrakus. Daher hat die auf Sizilien verbreitete Untergruppe der Cardial- oder Impressokultur den Namen Stentinello-Kultur. Ihre Keramiken sind mit Ritzmustern dekoriert. Die Steingeräte waren meist aus dem schwer zu bearbeitenden Obsidian gefertigt. Siedlungen waren von Wällen und Gräben umgeben. Eine Gruppe der Cardial-Kultur erreichte bereits im 6. Jahrtausend v. Chr. Malta. Etwa gleichzeitig mit der Stentinello-Kultur dominierte auf den Liparischen Inseln die Serra-d’Alto-Kultur. Ihre Keramikgefäße waren mit farbigen Spiral-, Mäander- und Zickzackmustern bemalt. Zwischen 3700 und 3000 v. Chr. verbreitete sich die bichrome und trichrome Keramik der Matrensa-Kultur.
Weitere Einwanderungswellen brachten die Metallverarbeitung (zunächst in Form von Kupfer) nach Sizilien. Zunehmende Spezialisierung machte eine Arbeitsteilung notwendig, so dass sich bestimmte Berufszweige bildeten und neue wirtschaftliche Tätigkeiten und Zentren entstanden. Die älteste bekannte Kultur der sizilianischen Kupfersteinzeit ist die Conca d’Oro-Kultur aus dem 3. Jahrtausend v. Chr., die im Nordwesten der Insel ansässig war. Ihre Keramiken waren mit einfachen Linien und Punktreihen verziert. Zu dieser Zeit gelangte auch die Glockenbecherkultur nach Westsizilien. Es folgten ab ca. 2200 v. Chr. oder etwas früher die frühbronzezeitlichen Kulturen von Castelluccio auf Sizilien und die ungefähr gleichzeitige Capo-Graziano-Kultur auf den Liparischen Inseln. Im Norden Siziliens tritt die Rodi-Tindari-Vallelunga-Facies auf, die etwa gleichzeitig mit der späten Phase der Castelluccio-Kultur datiert wird. Die damaligen Bewohner Siziliens errichteten einige Megalithanlagen auf der Insel. Es handelt sich um dolmenartige Strukturen kleiner Ausmaße, ähnlich denen in Spanien, auf den Balearen, Sardinien und in Apulien. Sie scheinen nicht eng mit der prähistorischen Landschaft Siziliens verbunden zu sein und deuten auf eine Verbindung zur Glockenbecherkultur hin.
Ab dem 15. Jahrhundert v. Chr. entwickelt sich die mittelbronzezeitliche Thapsos-Kultur auf Sizilien, die starke Parallelen zur Milazzese-Kultur auf den Liparischen Inseln und Ustica offenbart, weshalb auch oft der Begriff Thapsos-Milazzese-Kultur verwendet wird. Die Thapsos-Kultur und nachfolgende spät- bzw. endbronzezeitliche Kulturen Siziliens sind überwiegend durch Grabfunde bekannt, die Milazzese-Kultur hingegen hauptsächlich durch Siedlungsfunde. Beide Kulturen unterschieden sich sehr deutlich von den gleichzeitigen des italischen Festlands; lediglich in den Westen und Süden Kalabriens strahlte die Milazzese- bzw. Thapsos–Kultur aus. Während die bisher bekannten Siedlungen der früheren Castelluccio-Kultur fast alle – teils gut geschützt – im Landesinneren lagen, entstanden während der Thapsos-Kultur auch einige Siedlungen an oder ganz in der Nähe der Küste, die auch als Knotenpunkte für den Handel fungierten. Wichtige Beispiele sind Thapsos im Osten Siziliens, Cannatello im Süden und das bronzezeitliche (vorphönizische) Mozia auf der kleinen Insel San Pantaleo im Westen. Die weitreichenden Handelskontakte werden in allen drei genannten Fällen durch mykenische und zyprische Funde bezeugt. In Thapsos, dessen Gebäude teilweise ägäische oder zyprische Einflüsse offenbaren, wurde auch maltesische Keramik gefunden, in Cannatello und Mozia auch sardische Gefäßfragmente der Nuraghenkultur.
Zu Beginn des 13. Jahrhunderts v. Chr. wurden alle bisher bekannten Siedlungen der Milazzese-Kultur auf den Liparischen Inseln zerstört; zumeist konnten Brandspuren nachgewiesen werden. Es folgte die spätbronzezeitliche Ausonische Kultur, die sehr enge Parallelen zu gleichzeitigen Kulturen des italienischen Festlands offenbart und in zwei Hauptphasen unterteilt wird. Ungefähr gleichzeitig mit dem Auftreten der Ausonischen Kultur wird in Südostsizilien die Thapsos-Kultur von der Pantalica-Nord-Kultur (ca. 1270–1000 v. Chr.) abgelöst, während weiter westlich die Thapsos-Kultur noch längere Zeit fortlebt. Im Nordosten der Insel zeigen sich deutliche Parallelen zur Ausonischen Kultur, sodass diese mittlerweile in der Wissenschaft nicht nur auf die Liparischen Inseln begrenzt, sondern auf das nordöstliche Sizilien ausgedehnt wird.
Die ältesten in antiken griechischen schriftlichen Quellen bezeugten Bewohner Siziliens waren die Sikanen. Antike Autoren vermuteten einen nordafrikanischen oder iberischen Ursprung der Sikaner, die in befestigten Dörfern lebten. Ihr Siedlungszentrum soll Kamikos gewesen sein, dessen Burganlage, neben anderen prächtigen Bauwerken, gemäß der Sage von Daidalos nach seiner Flucht von Kreta für den Sikanerkönig Kokalos errichtet wurde und sich in der Umgebung von Sant’Angelo Muxaro in der Nähe von Agrigent befunden haben soll. Gegen Ende des 2. Jahrtausends v. Chr. sollen die Sikaner von den vom italienischen Festland aus eingewanderten Sikelern, von denen der Name „Sizilien“ hergeleitet ist, nach Westen verdrängt worden sein. Laut Thukydides geschah diese Invasion 300 Jahre vor der Ankunft der Griechen auf Sizilien. Philistos von Syrakus gibt an, die Sikeler seien, angeführt durch Sikelos, im 80. Jahr vor dem Trojanischen Krieg in den Osten Sizilien gelangt. Nach einer anderen Version, die Diodor wiedergibt, sollen die Sikaner nach einem verheerenden Ausbruch des Ätnas in den Westen der Insel ausgewandert sein. Das dadurch freigewordene Siedlungsgebiet hätten später die Sikeler eingenommen. Ungefähr gleichzeitig sollen sich im Nordwesten die Elymer angesiedelt haben, die nach Thukydides aus Troja stammten und nach der Eroberung der Stadt in diese Region Siziliens gelangt seien. Die wichtigsten Städte der Elymer waren zur Zeit der griechischen Kolonisation Eryx, Segesta und Entella.
Besiedlung durch Phönizier, Griechen und Karthager
Im 9. Jahrhundert v. Chr. begannen die Phönizier, Handelsniederlassungen an der Westküste Siziliens zu errichten. Die bekanntesten unter ihnen waren Motya (Mozia), das in der 1. Hälfte des 8. Jahrhunderts zu einer phönizischen Kolonie wurde, zu dem Phönizier aber schon im 10./9. Jahrhundert v. Chr. und vorher Zypern und das mykenische Griechenland Handelskontakte pflegten, und Panormos (Palermo). Da die Phönizier auf Sizilien lediglich Handelsinteressen verfolgten und kein neues Land zu besiedeln suchten, war der Kontakt zu den benachbarten Sikanern und Elymern überwiegend friedlich. Allerdings lockte der Wohlstand der Handelsniederlassungen auch Räuber und Piraten an. Gegen deren Überfälle sicherten sich die Phönizier durch die Wahl gut zu verteidigender Orte (etwa Motya auf einer Halbinsel, heute die Insel San Pantaleo) und durch Befestigung ihrer Siedlungen.