Das Fürstentum Braunschweig-Wolfenbüttel war ein Teilfürstentum des Herzogtums Braunschweig-Lüneburg, dessen Geschichte sich durch zahlreiche Teilungen und erneute Zusammenführungen auszeichnete. Verschiedene Teildynastien der Welfen regierten Braunschweig-Wolfenbüttel bis zur Auflösung des Heiligen Römischen Reichs Deutscher Nation im Jahre 1806. Durch den Wiener Kongress entstand im Jahre 1814 der Nachfolgestaat Herzogtum Braunschweig.
Nachdem Otto das Kind, Enkel Heinrichs des Löwen, den früheren Allodialbesitz seiner Familie (im Bereich des heutigen östlichen Niedersachsens und nördlichen Sachsen-Anhalts gelegen) von Kaiser Friedrich II. am 21. August 1235 als Reichslehen unter der Bezeichnung Herzogtum Braunschweig-Lüneburg erhalten hatte, wurde das Land in den Jahren 1267/1269 von seinen Söhnen aufgeteilt.
Albrecht I. (auch Albrecht der Lange genannt) (1236–1279) erhielt die Gebiete um Braunschweig-Wolfenbüttel, Einbeck-Grubenhagen und Göttingen-Oberwald. Er begründete damit das Alte Haus Braunschweig und legte die Grundlage für das später so genannte Fürstentum Braunschweig-Wolfenbüttel. Sein Bruder Johann (1242–1277) erbte die Lande um Lüneburg. Er begründete das Alte Haus Lüneburg. Die Stadt Braunschweig blieb gemeinsames Herrschaftsgebiet.
Im Bereich Braunschweig(-Wolfenbüttel) kam es in den folgenden Jahrzehnten zu weiteren Teilungen. So spalteten sich zeitweilig die Linien Grubenhagen und Göttingen ab.
Inzwischen waren die Herzöge die ständigen Auseinandersetzungen mit den Bürgern der Stadt Braunschweig leid und verlegten im Jahre 1432 ihre Residenz in die Wasserburg Wolfenbüttel, die in einer sumpfigen Niederung des Flusses Oker ungefähr zwölf Kilometer südlich von Braunschweig lag. Das hier entstandene Schloss der braunschweig-lüneburgischen Herzöge wurde – im Verbund mit dem der herzoglichen Kanzlei, dem Konsistorium, den Gerichten und dem Archiv – zur Schaltzentrale eines riesigen Gebietes, von der aus der Wolfenbüttel-Braunschweigische Teil des Gesamtherzogtums regiert wurde. Für lange Zeit unterstanden ihr auch die Fürstentümer Calenberg-Göttingen und Grubenhagen, das Hochstift Halberstadt, große Gebiete des Hochstift Hildesheim und die Grafschaften Hohnstein und Regenstein, die Herrschaften Klettenberg und Lohra sowie Teile von Hoya an der Unterweser. Der Bedeutung des Hofes entsprach die Zahl benötigter Handwerker. Für diese, für Bürger und herzogliche Einrichtungen entstanden hunderte von Fachwerkgebäuden, anfangs ungeordnet, später auf herzoglichen Befehl ausgerichtet und brandtechnisch abgesichert. Im Jahre 1432 spalteten sich die vom (inzwischen) Mittleren Haus Braunschweig hinzugewonnenen Ländereien zwischen Deister, Weser und Leine als Fürstentum Calenberg unter Wilhelm dem Siegreichen ab, während Heinrich der Friedfertige Orte zwischen Oker und Aller erhielt. Auf dem Höhepunkt der Stadtentwicklung folgte der Heinrichstadt die Auguststadt im Westen und die Juliusstadt im Osten. Es folgten weitere Zusammenführungen und erneute Teilungen.
Nach der nunmehr zwölften Teilung im Jahre 1495, bei der das Fürstentum Braunschweig-Calenberg-Göttingen wiederum in seine Bestandteile zerlegt wurde, erhielt Erich der Ältere Orte zwischen Weser und Leine, Fürstentum Calenberg, Herzog Heinrich der Ältere erhielt das Land Braunschweig, für das nun die neue Residenz Wolfenbüttel namengebend wurde, plus einen Gebietsstreifen westlich des Harzes mit Seesen, Stauffenburg, Gandersheim, Greene, Lüthorst, Hohenbüchen, Homburg, Stadtoldendorf, Amelungsborn, Everstein und Fürstenberg. Die Bezeichnung Fürstentum Braunschweig-Wolfenbüttel setzte sich durch.
Es folgten die Regierungszeiten der Herzöge Heinrich der Jüngere, Julius und Heinrich Julius, unter deren Herrschaft die Residenz Wolfenbüttel ausgebaut und das Fürstentum deutschlandweit Bedeutung erlangen sollte.
Ab 1500 wurde Braunschweig-Wolfenbüttel Teil des Niedersächsischen Reichskreises.
1519 bis 1523 kam es zu kriegerischen Auseinandersetzungen mit dem Fürstentum Hildesheim, das bereits in der Schlacht von Dinklar Kontrahent gewesen war, und dem Fürstentum Lüneburg in der Hildesheimer Stiftsfehde, in deren Folge große Landgewinne zu verzeichnen waren. 1643 kam es zum Hildesheimer Rezess, in dem die Rückgabe dieser Zugewinne vereinbart wurde.
1571 wurden die Burg und der Ort Calvörde durch Herzog Julius Teil des Fürstentums. Nach dem Tod Erichs II. 1584 wurde Calenberg-Göttingen wieder von der Wolfenbütteler Linie der Welfen regiert.
Im Dreißigjährigen Krieg war Wolfenbüttel die stärkste Festung Norddeutschlands, überstand aber die Kriegszeit nur schwer beschädigt. Die Wolfenbütteler Linie starb während des Krieges 1634 mit Friedrich Ulrich aus.
Im Jahre 1635 trat Herzog August der Jüngere aus der Nebenlinie Lüneburg-Dannenberg die Herrschaft im Fürstentum an und begründete das Neue Haus Braunschweig. Unter seiner Regierung erreichte Wolfenbüttel die höchste kulturelle Blüte. Eine seiner größten Leistungen war der Aufbau der Herzog August Bibliothek, die zu der Zeit die größte Europas war. Im Jahre 1671 wurde ein alter Wunschtraum der Welfen-Herzöge wahr: Die gemeinsame Streitmacht der Teildynastien konnte die Stadt Braunschweig zurückerobern und in ihren Herrschaftsbereich eingliedern.
Nach dem erneuten Aussterben der Teildynastie musste 1735 noch mal eine Nebenlinie einspringen, diesmal mit Herzog Carl I. aus der 1666 begründeten Linie Braunschweig-Bevern.
In den Jahren 1753/1754 wurde die Residenz der Herzöge von Wolfenbüttel wieder nach Braunschweig, in das neu erbaute Braunschweiger Schloss, zurückverlegt.
Die seit dem 15. Jahrhundert bestehende städtische Unabhängigkeit Braunschweigs ging damit verloren. Der Herzog vollzog somit was Trend war, und dabei störte auch nicht, dass der von Hermann Korb 1718 begonnene Schlossneubau am „Grauen Hof“ noch nicht fertig war. Die Auswirkungen auf Wolfenbüttel waren katastrophal, wie an den später entstandenen Fachwerkbauten abzulesen ist. 4000 Bürger folgten der herzoglichen Familie und Wolfenbüttels Bevölkerung sank von ehemals 12.000 auf 7000. Lediglich das Archiv, das Kirchenamt und die Bibliothek blieben als Brücke zurück. Aus Braunschweig vernahm man Spott: Wolfenbüttel sei zum „Witwensitz“ verkommen.
Die weiten Gartenflächen vor den drei Stadttoren (Herzogtor, Harztor, Augusttor) wurden den ehemaligen Gärtnern auf Erbpacht überlassen. Als Folge daraus entstanden Konservenfabriken, die Wolfenbüttel bis in das 20. Jahrhundert prägten. Vor dem Herzogtor wuchs die Zahl der Gärten, die sich schließlich bis zum Lechlumer Holz erstreckten. An dessen Südrand grüßte das 1733 anstelle eines Gartenhauses errichtete Lustschlösschen Antoinettenruh, ein Werk des für Wolfenbüttel so bedeutsamen Baumeisters Hermann Korb. Wolfenbüttel wurde zur Stadt der Schulen, 1753 wurde das Lehrerseminar gegründet, das im Waisenhaus begann und später in das Gebäude der heutigen Harztorwall-Schule umzog.
Politisch wurde Braunschweig-Wolfenbüttel zu einem der engsten Verbündeten Preußens. Während kurz zuvor noch der habsburgische Kaiser durch Heiratspolitik der wichtigste Bezugspunkt war, wurde das Wolfenbütteler Welfen-Haus durch die Heirat des preußischen Kronprinzen Friedrich mit Elisabeth Christine eng an die Hohenzollern gebunden. Die Heirat wurde von Friedrich Wilhelm I. von Preußen und Ferdinand Albrecht angeordnet. Sie bildete die Grundlage für die spätere „Waffenbrüderschaft“ zwischen dem Kleinstaat und Preußen. Vor allem im Siebenjährigen Krieg dienten zahlreiche braunschweig-wolfenbüttelsche Offiziere in hohen Positionen in der preußischen Armee. Die Regimenter des Fürstentums deckten mit der Alliierten Armee im Westen Preußen und vor allem das verbündete Kurfürstentum Braunschweig-Lüneburg. Herausragender Vertreter der militärischen Verbundenheit Braunschweigs und Preußens war der Herzog von Braunschweig und Lüneburg, Erbprinz Ferdinand von Braunschweig-Wolfenbüttel.
In Carls I. Epoche fallen große Leistungen auf kulturellem und wissenschaftlichem Gebiet: Das Theater wurde gefördert und die Bildung vorangetrieben. 1753 wurde das herzogliche Kunst- und Naturalienkabinett – Vorläufer des Naturhistorischen Museums – gegründet. Die reichhaltigen Sammlungen waren von den braunschweigischen Herzögen zusammengetragen worden. Gefördert wurde dieses Vorhaben von Abt Jerusalem, dem Gründer des Collegium Carolinum. Nicht mehr Wolfenbüttel, sondern Braunschweig erlebte nun eine kulturelle Blüte.