Apollo 16 war die vorletzte Mission innerhalb des amerikanischen Apollo-Programms. Es war die fünfte bemannte Landung auf dem Erdmond und die zweite erweiterte Mission mit verlängertem Mondaufenthalt und dem Einsatz des Mondautos Lunar Roving Vehicle.
Der Landeplatz von Apollo 16 lag im lunaren Hochland, einer bis dahin unerforschten Mondregion. Die Mondlandung und das vorrangige Ziel der erweiterten wissenschaftlichen Erforschung wurde erfolgreich abgeschlossen. So konnte bewiesen werden, dass die Hochländer, die aus der Frühzeit der Mondentstehung stammen, hauptsächlich durch Meteoriteneinschläge geformt wurden. Dadurch konnte die damals vorherrschende Theorie, dass diese vor allem durch Vulkanismus entstanden sind, widerlegt werden.
Am 3. März 1971, kurz nach dem Flug von Apollo 14, gab die NASA die Besatzung für die Mission Apollo 16 bekannt. Als Kommandant wurde der Weltraumveteran John Young ausgewählt, der bereits zwei Geminiflüge (Gemini 3 und 10) und einen Mondflug mit Apollo 10 vorzuweisen hatte. Pilot der Kommandokapsel war Ken Mattingly, der bereits für Apollo 13 nominiert gewesen war, damals aber kurz vor dem Start aus medizinischen Gründen (mangelnde Immunität gegen Röteln) gegen Jack Swigert ausgetauscht worden war. Als Pilot der Mondlandefähre wurde Charles Duke nominiert.
Im Herbst 1970 war das Apolloprogramm nochmals gekürzt worden. Der letzte Mondflug sollte nun mit Apollo 17 stattfinden. Aus diesem Grund nominierte die NASA für die Ersatzmannschaft nicht mehr junge Astronauten, die drei Flüge später zur Hauptmannschaft aufsteigen sollten, sondern teilte bereits erfahrene Raumfahrer ein. Für Apollo 16 bestand die Ersatzmannschaft aus dem Kommandanten Fred Haise, dem Piloten der Kommandokapsel Stuart Roosa und dem Mondfährenpiloten Edgar Mitchell. Alle drei hatten bereits einen Apolloflug hinter sich. Wäre Charles Duke ausgefallen, hätte Edgar Mitchell somit die Möglichkeit gehabt, der erste Astronaut zu werden, der zweimal auf dem Mond landete. Die ursprünglich vorgesehenen Ersatzastronauten Gerald Carr und William Pogue wurden der Mannschaft von Skylab 4 zugeteilt.
Die Unterstützungsmannschaft (Support-Crew) bestand aus Henry Hartsfield, Anthony England und Donald Peterson. England war Wissenschaftsastronaut aus der sechsten Auswahlgruppe, Hartsfield und Peterson gehörten zu den sieben Astronauten, die im August 1969 von der US Air Force zur NASA gekommen waren, nachdem die Air Force die Pläne für ein eigenes bemanntes Raumfahrtprogramm (MOL) beendet hatte.
Die einzelnen Stufen der Saturn-V-Rakete AS-511 wurden zwischen Juli und September 1970 im Kennedy Space Center angeliefert. Das Apollo-Raumschiff CSM-113 wurde von Mattingly nach der Comic-Figur Casper benannt. Die Mondlandefähre LM-11 erhielt den Namen Orion, benannt nach dem Sternbild Orion.
Die Vorbereitungen legten erneut viel Wert auf geologisches Training, unter anderem wurde das kanadische Sudbury-Becken und auch der in Deutschland liegende Einschlagkrater im Nördlinger Ries studiert.
Am 13. Dezember 1971 wurde die Rakete zur Startrampe 39-A gebracht, musste aber vom 27. Januar 1972 bis zum 9. Februar nochmals im Montagegebäude untersucht werden, um Lecks zu inspizieren und reparieren zu können.
Als Verbindungssprecher (Capcom) während des Fluges dienten die Ersatzleute Haise, Roosa und Mitchell, die Unterstützungsmannschaft Hartsfield, England und Peterson, der Apollo-15-Astronaut James Irwin sowie Robert Overmyer und Gordon Fullerton, die ebenfalls ihre Astronautenausbildung bei der US-Luftwaffe bekommen hatten und zur NASA gewechselt waren, nachdem die Air Force die Pläne eines eigenen bemannten Raumfahrtprogramms aufgegeben hatte.
Die Auswahl des Landeplatzes im südlichen Hochplateau sollte neue Erkenntnisse über die Geologie des Mondes bringen, da bei den vorherigen Missionen hauptsächlich die Tiefebenen der Mondmeere untersucht wurden.
Der Start erfolgte am 16. April 1972, 17:54 Uhr UTC vom Kennedy Space Center in Florida. Drei Tage nach dem Start geriet das Navigationssystem in einen kritischen Zustand (gimbal lock). Zur Positionsbestimmung musste das System daher mit Hilfe des Space Sextants neu ausgerichtet werden. Zudem fiel, kurz nachdem die Mondlandefähre „Orion“ sich von dem Kommandomodul Casper in der Mondumlaufbahn getrennt hatte, das Lagekontrollsystem des Haupttriebwerks des Servicemoduls teilweise aus. Die Bodenkontrolle stellte nach Simulationen fest, dass die redundanten Systeme noch arbeiteten, so dass die Mission wie geplant fortgesetzt werden konnte. Bis zur Freigabe durch die Bodenkontrolle waren beide Raumschiffe mit nur geringer Distanz voneinander im Mondorbit verblieben, um für den Fall eines Missionsabbruchs sofort wieder docken und zurückfliegen zu können. Die Landung erfolgte nur 270 m nördlich und 60 m westlich der geplanten Landestelle.
Ziel war die Descartes- und Cayley-Formation, ein Hochplateau in der Nähe des Descartes-Kraters, welches Young und Duke mit knapp sechs Stunden Verspätung erreichten. Dies war der südlichste Landeplatz des Programmes. Der Ausstieg aus der Fähre und die ersten Schritte der Astronauten auf der Mondoberfläche konnten erstmals nicht im Fernsehen übertragen werden, da der Sender der Mondlandefähre ausgefallen war. Erst als die Anlage des Mondautos montiert war, konnte das Geschehen wieder verfolgt werden. Das wissenschaftliche Programm der Mannschaft auf dem Mond umfasste im nuklear betriebenen ALSEP (Apollo Lunar Surface Experiments Package):
ein passives und aktives seismisches Experiment
ein festes, wie auch ein tragbares Magnetometer
ein Strahlungsdetektor für kosmische Strahlung
und einen Transponder zur Schwerefeldmessung.
Es wurden erstmals auch astronomische Aufnahmen mittels einer UV-Kamera durchgeführt (Spektrograf). Der Film wurde auf der Erde ausgewertet.
Drei größere Außenbordeinsätze (EVA) wurden durchgeführt, bei denen das Mondauto wertvolle Dienste leistete. Der Rover legte bei seinem zweiten Einsatz eine Strecke von 26,7 km in insgesamt 3,5 Stunden zurück.